Articles

https://www.leparisien.fr/faits-divers/nantes-le-parquet-de-paris-ouvre-une-enquete-apres-la-mort-suspecte-de-trois-patients-du-chu-18-11-2016-6344913.php

Pendant l’été 2016, l’EBMT avait déjà publié un avertissement de toxicite suite au décès de 5 patients dans un centre de transplantation où le cyclophosphamide avait été utilisé à la place du Melphalan.

EBMT: European Society for Blood and Marrow Transplantation

NMR: évènement de mortalité non récurrent, PFS: survie sans progression, OS: survie globale, ASCT: autogreffe de cellules souches 

Traduction de l’article en français

Résumé
Une récente pénurie de melphalan a incité à utiliser des alternatives au conditionnement BEAM (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) pour l’autogreffe de cellules souches (ASCT). Le régime BEAC (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Cyclophosphamide) a été utilisé comme régime de conditionnement chez les patients atteints de lymphome. Cependant, la toxicité du BEAC a récemment suscité des inquiétudes. Nous avons effectué une analyse rétrospective de la base de données de l’EBMT en comparant le résultat des patients conditionnés par BEAC avec une cohorte appariée de patients conditionnés par BEAM. Dans la cohorte BEAC (n = 383), 25 patients sont décédés suite à des événements de mortalité sans rechute (32% en raison d’une MOF ou d’une toxicité cardiaque). Dans la cohorte BEAM (n = 766), il y a eu 34 NMR événements de mortalité non récurrente (23 % en raison d’une perte de masse musculaire ou d’une toxicité cardiaque). L’incidence cumulée à 1 an des NRM était de 4 % dans la cohorte BEAC et de 3 % dans le groupe BEAM (p = ns). Le taux de rechute/progression à 2 ans était de 32 % avec BEAC et de 33 % avec BEAM (p = ns). A 2 ans, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient de 63% et 78% pour les patients conditionnés par BEAC et de 63% et 77% pour ceux conditionnés par BEAM (p = ns pour PFS et OS). La toxicité observée avec le conditionnement BEAC, mesurée par le NRM, était similaire à celle observée avec le BEAM. Les résultats après BEAC étaient similaires à ceux observés avec BEAM, ce qui suggère que BEAC est un régime de conditionnement sûr.

Introduction 

Le traitement à haute dose et l’autogreffe de cellules souches (ASCT) sont couramment utilisés chez divers patients atteints de lymphomes en rechute et pour consolider le traitement d’induction de première ligne dans les lymphomes à cellules du manteau et les lymphomes à cellules T. [12].

Un certain nombre de schémas thérapeutiques différents à forte dose ont été décrits précédemment et sont actuellement utilisés dans la pratique clinique courante [3,4]. À ce jour, il n’y a pas eu d’étude prospective comparant ces différents régimes et, par conséquent, l’efficacité et les toxicités relatives n’ont pas été établies [4]. La sélection du régime de con- ditionnement à haute dose a donc été laissée à la discrétion des institutions individuelles.     Au cours des deux dernières décennies, le BEAM (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) est devenu le régime de conditionnement le plus largement utilisé et représente aujourd’hui plus de 90 % des greffes déclarées au registre de l’EBMT [5]. Les cliniciens se sont donc familiarisés avec ce régime et ses toxicités anticipées. Ces dernières années, des problèmes de fabrication et d’approvisionnement en BCNU et en melphalan ont compromis la capacité des centres de transplantation à utiliser le régime BEAM et, par conséquent, d’autres régimes de conditionnement à forte dose ont été choisis par différents centres. Le régime BEAC (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Cyclophosphamide) a été décrit précédemment comme un régime de conditionnement pour l’autogreffe de cellules souches (ASCT) dans le lymphome[1,2].

La base BCNU et étoposide est identique à celui du BEAM, mais la dose de cytarabine est réduite de moitié et le cyclophosphamide remplace le melphalan comme agent alkylant à forte dose. La toxicité du cyclophosphamide à forte dose est bien établie et comprend la muco-sitis, la myélosuppression, la toxicité cardiaque et la cystite hémorragique. Des rapports précédents ont suggéré que le régime BEAC peut être peut être associé à une toxicité cardiaque importante [6, 7] et en 2016, l’EBMT a publié un avertissement de toxicité concernant le régime BEAC, suite à un nombre inattendu de décès dans un seul centre de transplantation. Nous avons donc souhaité étudier la toxicité du régime BEAC telle que rapportée au registre de l’EBMT.

Patients et méthodes 

Il s’agissait d’une analyse rétrospective menée par le groupe de travail sur le lymphome de l’EBMT. Nous avons identifié les patients signalés à l’EBMTayant subi une ASCT pour un lymphome et remplissant les critères d’inclusion suivants : date de l’ASCT janvier 2007- décembre 2016, âge > 18 ans, diagnostic de lymphome folliculaire, de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), de lymphome à cellules du manteau ou de lymphome périphérique à cellules T, pas de procédure antérieure d’autogreffe de cellules souches, conditionnement avec BEAC ou BEAM et sang périphérique comme source de cellules souches. Les données de niveau Med-A ont été consultées pour tous les patients remplissant les critères d’inclusion. L’objectif principal de l’étude était de comparer la mortalité sans rechute (NRM) des patients recevant un conditionnement BEAC avec celle des patients recevant un conditionnement BEAM. Les objectifs secondaires étaient de comparer le taux de rechute/progression, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) des deux cohortes. Le consentement éclairé a été obtenu localement conformément selon la réglementation applicable au moment de la transplantation. Après le 1er janvier, tous les centres EBMT ont été tenus d’obtenir un consentement éclairé écrit avant l’enregistrement des données.

Definitions de l’étude

Le statut de la maladie au moment de la greffe de cellules a été définie comme suit : la réponse complète (RC) a été définie comme la disparition des masses tumorales et des symptômes liés à la maladie; une réponse partielle (RP) a été considérée comme une diminution d’au moins 50 % des lésions mesurables ; l’état de la maladie au moment de la greffe a été considéré comme « chimiosensible » si au moins une RP a été atteinte après la dernière cure de chimiothérapie, sinon elle était considérée comme « chimiorésistante ». CR/PR1 fait référence aux greffes réalisées en première réponse ; CR/PR>1 fait référence aux greffes effectuées au-delà de la première réponse. Le NRM incluait tous les décès sans épisode de rechute ou de progression préalablement enregistré. La rechute était définie comme l’apparition de nouveaux sites de la maladie après une RC de plusieurs mois 3 ou plus, tandis qu’elle était considérée comme une progression lorsque la RC n’avait pas été obtenue. Le suivi des patients en cas de rechute/progression après la transplantation a été effectué selon les protocoles de chaque centre. La SG a été définie comme le temps écoulé entre la transplantation et le décès, quelle qu’en soit la cause. Le bon état de performance (PS) a été définie comme le temps écoulé entre le jour de la transplantation et la rechute/progression de la maladie ou le décès, quelle qu’en soit la cause. Le bon état de performance (PS) a été défini comme le score de Karnofsky > 80 % ou un score ECOG 0-1.

Méthodes statistiques

Les patients conditionnés par BEAC ont été comparés avec un ratio de 1:2 avec les patients conditionnés par BEAM en utilisant les critères de correspondances suivants : âge, sexe, type de lymphome non hodgkinien, temps écoulé entre le diagnostic et la SCT, état de performance au moment de la SCT, état de la maladie au moment de la SCT et année de la SCT. La correspondance exacte a été utilisée pour le sexe, le type de lymphome non hodgkinien, le PS, le statut de la maladie au moment de la SCT et l’année de la SCT. La plus proche correspondance a été utilisée pour l’âge et le délai entre le diagnostic et la SCT. Les probabilités de PFS et de OS ont été calculées à partir du moment de la transplantation à l’aide de l’estimateur de Kaplan-Meier et comparées par le test du log-rank. Un modèle de COX stratifié sur la paire appariée a été utilisé pour estimer le rapport de risque associé à l’utilisation du BEAC par rapport au BEAM. Les incidences cumulatives de NRM et les probabilités de rechute (REL) ont été générées à l’aide d’estimations d’incidence cumulative pour tenir compte des risques concurrents et comparées à l’aide du test de Gray. Un modèle de COX spécifique à la cause stratifiée sur la paire correspondante, a également été utilisé pour estimer le rapport de risque associé à l’utilisation de BEAC vs BEAM. Afin de déterminer l’impact des facteurs individuels sur le NRM et l’éventuel effet centre, un modèle de Cox distinct cause-specifique incluant un effet centre aléatoire a également été développé pour tous les patients conditionnés 383 par BEAC et les patients conditionnés par BEAM 18,352. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide de la version R (3.3.3R : A Language and Environment for Statistical Comput- ing. R Core Team, R Foundation for Statistical Computing. Vienne, Autriche, h2017.ttps://www.R- project.org/).

Résultats

Caractéristiques des patients

Nous avons identifié 21 540 patients qui remplissaient les critères d’inclusion et d’exclusion, 424 patients ayant subi une ASCT conditionnée par le BEAC et 21 298 patients ayant subi une ASCT conditionnée par le BEAM. Sur les 21 540 patients, 2987 patients ont été exclus (41 conditionnés par BEAC et 2946 conditionnés par BEAM) en raison de données Med- A incomplètes (Fig. 1). De 2007 à 2016, on a observé une tendance à la baisse du nombre de greffes BEAC déclarées au registre (Fig. 2). Au total, 383 patients conditionnés par BEAC ont été inclus dans l’étude, qui ont subi une transplantation dans 27 centres enregistrés par l’EBMT de différents 13 pays. Le nombre médian de greffes conditionnées par BEAC par centre était de 2 (intervalle 1- 136) et 11 centres avaient utilisé le régime BEAC à plus de quatre reprises. Ces 383 patients conditionnés par BEAC ont été comparés à des patients aux 766 conditionnés par BEAM. Les caractéristiques des patients inclus dans cette étude sont présentées dans le tableau ci-dessous. 1. 

Fig 1. Sélection des patients , Fig 2. BEAC Auro SCTT par année, Tableau 1 Caractéristiques des patients

Engraftment et NRM

Le suivi médian était de 28 mois (intervalle 4-58) pour les patients recevant BEAC et de 15 mois (intervalle 4-52) pour les patients recevant le BEAM. Dans la cohorte du BEAC, il y a eu 25 évènements NRM, survenant à une médiane de 365 jours (entre 2 jours et 7,5 années) après ASCT. 

Dans la cohorte BEAM, il y a eu 34 événements NRM survenant à une médiane de 43,5 jours (intervalle 5 jours -7 ans). Treize des 25 (52 %) événements de MNO dans la cohorte BEAC sont survenus au cours de la première année après la transplantation, tandis que 21 des 34 (62 %) événements de NRM dans la cohorte BEAM sont survenus au cours de lapremière année. Les causes des NRM sont énumérées dans le tableau 2 et la chronologie des événements NRMindividuels (tumeurs malignes secondaires exclues) pour la cohorte BEAC est illustrée dans la Fig. 3. Il n’y avait pas de différence significatives dans les décès sans rechute observés dans les centres expérimentés avec le régime ( défini comme > 25 BEAC transplants) par rapport aux centres moins expérimentés (incidence cumulative de NRM à 100 jours à 1 et 2 ans était de 2 % (IC 95 % 1-4), 4 % (IC 95 % 2-6) et 5 % (IC 95 % 3-7), respectivement, pour les patients recevant leBEAC et de 3 % (IC 95 % 2-4), 3 % (IC 95 % 2-4) et 3 % (IC 95 % 2-5) pour les patients recevant le BEAM (p = 0,27) (Fig. 4). Lorsqu’une analyse multivariée a été réalisée pour évaluer l’impact de divers facteurs sur le NRM de l’ensemble des 18 735 patients disposant de données adéquates, les facteurs suivants ont été associés à un NRM plus élevé : âge plus avancé, DLBCL et lymphome à cellules T, mauvais PS au moment de la transplantation, maladie réfractaire au moment de la transplantation. Le régime de conditionnement n’a pas eu d’impact sur le NRM. Il y avait en outre un effet significatif du centre de transplantation sur le NRM (données non présentées).

REL/progression 

131 rechutes/progressions sont survenues chez les patients recevant le BEAC et chez les 244 patients recevant le BEAM. L’incidence cumulative des rechutes chez les patients traités par BEAC et BEAM, respectivement, était de 10 % (95 % IC 7-13) et 8 % (95 % IC 6-11) au jour 100, 24% (95 % IC 20-29) et 23% (95%CI 20-26) à un 1 an et 32% (95%CI 27-37) et 33% (95%CI-29-37) à 2 ans (p=0.51)  

Fig.3 : Chronologie des événements NRM (hors malignité secondaire) dans la cohorte BEAC, Fig. 4 : incidence cumulée de NRM dans les cohortes BEAC et BEAM, Fig.5 : incidence cumulée de rechute/progression

SURVIE

La PFS à 2 ans était de 63% (IC 95% 58-69) pour les patients recevant le BEAC et de 64% (IC 95% 60-68) pour ceux recevant le BEAM (p = 0,91) (Fig. 6a). La OS à 2 ans était de 78 % (IC 95 % 73-82) pour les patients recevant le traitement BEAC et de 77 % (IC 95 % 74-81) pour ceux recevant le traitement BEAM (p = = 0,36) (Fig. 6b). Lorsque l’analyse comparative a été restreinte aux patients âgés de plus de 60 ans, il n’y avait à nouveau aucune différence significative pour les taux de NRM, REL, PFS ou OS pour ceux qui recevaient un conditionnement BEAM ou BEAC (données non présentées). 

Discussion

Le principal facteur limitant l’application de la thérapie à haute dose et de l’ASCT est lié à la toxicité non hématologique qui survient à la suite de l’emploi de régimes à haute dose. Les profils de toxicité des régimes à haute dose sont bien caractérisés et entraînent une morbidité significative pour les patients qui subissent ces procédures. Par conséquent, les patients doivent être soigneusement évalués avant une thérapie à haute dose pour s’assurer qu’ils ont une fonction organique de base adéquate et les patients plus âgés et ceux qui présentent des comorbidités significatives sont systématiquement exclus de ces procédures. La toxicité de la thérapie à forte dose entraîne un taux de mortalité lié à la transplantation compris entre 1 et 5 %, bien que ce taux puisse être plus élevé chez les patients âgés de plus de 60 ans [.8, 9]. Au cours de l’été 2016, l’EBMT a publié un avertissement de toxicité suite au décès de cinq  patients dans un centre de ransplantation où le régime BEAC avait été utilisé comme substitut du BEAM en raison de la disponibilité limitée du melphalan. Le régime BEAC a déjà été largement utilisé chez des patients subissant une ASCT pour un lymphome [1,2,10-12]. L’incorporation d’une forte dose de cyclophosphamide dans le BEAC peut avoir pour effet de  toxicité liées à cet agent, notamment la cystite hémorragique et la toxicité cardiaque. En effet, des investigateurs précédents ont étudié en série la toxicité cardiaque du BEAC et ont démontré des changements significatifs de la fonction cardiaque suite à l’utilisation de ce régime [.6, 7]. Il a été démontré que tant les marqueurs de dommages cardiaques que l’évaluation fonctionnelle de la fonction cardiaque par échocardiographie se détériorent après ce régime. D’autres ont fait état d’une toxicité significative  associé au BEAC, entraînant un taux de mortalité lié à la transplantation plus élevé, bien que ce nesoit pas une constatation cohérente [10-12]. Par conséquent, le BEAC est resté une option pour le conditionnement à haute dose et a été utilisé par plusieurs groupes d’essai [ 1, 2]. Compte tenu des récentes préoccupations concernant la toxicité du BEAC, nous avons effectué une analyse rétrospective de la base de données de l’EBMT afin de déterminer la toxicité du BEAC. Notre étude actuelle représente la plus grande cohorte de patients ayant subi un conditionnement BEAC pour un lymphome rapportée à ce jour. Nous n’avons trouvé aucune difference significative du NRM après le  BEAC par rapport à une cohorte de patients recevant le  BEAM. Même lorsque l’analyse excluait les malignités secondaires ou se limitait aux patients de plus de 60 ans il n’y avait pas de différence dans le NRM après BEAC ou BEAM. Les causes de NRM étaient largement similaires entre les deux cohortes et nous n’avons pas été en mesure de démontrer un excès de décès d’origine cardiaque après le BEAC. Notre analyse n’a pas été en mesure d’évaluer la toxicité cardiaque qui a pu se produire sans entraîner de décès, car ces données sur la toxicité ne sont pas systématiquement recueillies par le registre de l’EBMT. Il reste donc la possibilité qu’une toxicité cardiaque sub-léthale puisse se produire avec le BEAC et le BEAM, ce qui nécessite une analyse prospective minutieuse. Il reste également une possibilité que certains décès codés comme défaillance multi-organique dans la base de données du registre aient pu résulter d’une toxicité cardiaque primaire. Des études supplémentaires pour mieux définir l’évènement primaire dans les cas classifiés comme défaillance multi-organique sont nécessaires.

Fig. a. PFS et b. OS pour les patients ayant reçu le BEAC ou le BEAM 

Avec l’application de thérapies à haute dose à une population de plus en plus âgée, la nécessité d’un examen minutieux des patients avant la transplantation deviendra plus critique. Une évaluation cardiaque minutieuse sera essentielle et des marqueurs prédictifs fiables de toxicité cardiaque doivent être développés. On peut s’attendre à ce que des réductions de dose des médicaments de conditionnement aient été appliquées chez les patients plus âgés et ceux présentant un dysfonctionnement organique significatif. Cette étude n’a pas été en mesure d’évaluer les réductions de dose et cette question méritera une étude plus approfondie. Il est à noter que le taux de NRM après BEAC était non-significativement plus élevé dans les centres qui étaient moins expérimentés dans l’utilisation du BEAC. Cette observation nécessite également une étude plus approfondie car l’atténuation de la dose et les pratiques de soins de soutien peuvent différer dans ces centres. 

Nous n’avons pas non plus été en mesure d’analyser l’influence de l’exposition antérieure aux anthracyclines, du  nombre de lignes de traitement et de l’indice de comorbidité des greffes de cellules souches hématopoïétiques sur la toxicité d’une autogreffe SCT, car ces données n’ont pas été enregistrées de manière systématique dans les ensembles de données Med-A. Ces questions nécessiteront des études supplémentaires pour déterminer leur impact. 

L’efficacité de BEAC dans la prévention des rechutes des formes les plus courantes de LNH pour lesquelles l’ASCT est employée n’était pas différentes de celles observées avec BEAM.

Sur la base de notre étude actuelle, nous ne sommes donc pas en mesure de soutenir l’hypothèse que le BEAC est un régime plus toxique ou moins efficace que le BEAM. Cependant, étant donné la toxicité cardiaque précédemment rapportée associée au BEAC et l’expérience récente d’un seul centre de transplantation, une évaluation cardiaque minutieuse des patients avant la transplantation est justifiée avant l’utilisation de ce régime. Des études prospectives détaillées de la fonction cardiaque, en particulier à forte dose, sont également justifiées.