Les décès inattendus au CHU de Nantes et Angers en novembre 2016 auraient pu être évités…ainsi que tous les autres depuis cette date

https://www.leparisien.fr/faits-divers/nantes-le-parquet-de-paris-ouvre-une-enquete-apres-la-mort-suspecte-de-trois-patients-du-chu-18-11-2016-6344913.php

Pendant l’été 2016, l’EBMT avait déjà publié un avertissement de toxicite suite au décès de 5 patients dans un centre de transplantation où le cyclophosphamide avait été utilisé à la place du Melphalan.

EBMT: European Society for Blood and Marrow Transplantation

NMR: évènement de mortalité non récurrent, PFS: survie sans progression, OS: survie globale, ASCT: autogreffe de cellules souches 

Traduction de l’article en français

Résumé
Une récente pénurie de melphalan a incité à utiliser des alternatives au conditionnement BEAM (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) pour l’autogreffe de cellules souches (ASCT). Le régime BEAC (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Cyclophosphamide) a été utilisé comme régime de conditionnement chez les patients atteints de lymphome. Cependant, la toxicité du BEAC a récemment suscité des inquiétudes. Nous avons effectué une analyse rétrospective de la base de données de l’EBMT en comparant le résultat des patients conditionnés par BEAC avec une cohorte appariée de patients conditionnés par BEAM. Dans la cohorte BEAC (= 383), 25 patients sont décédés suite à des événements de mortalité sans rechute (32% en raison d’une MOF ou d’une toxicité cardiaque). Dans la cohorte BEAM (= 766), il y a eu 34 NMR événements de mortalité non récurrente (23 % en raison d’une perte de masse musculaire ou d’une toxicité cardiaque). L’incidence cumulée à 1 an des NRM était de 4 % dans la cohorte BEAC et de 3 % dans le groupe BEAM (= ns). Le taux de rechute/progression à 2 ans était de 32 % avec BEAC et de 33 % avec BEAM (= ns). A 2 ans, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient de 63% et 78% pour les patients conditionnés par BEAC et de 63% et 77% pour ceux conditionnés par BEAM (= ns pour PFS et OS). La toxicité observée avec le conditionnement BEAC, mesurée par le NRM, était similaire à celle observée avec le BEAM. Les résultats après BEAC étaient similaires à ceux observés avec BEAM, ce qui suggère que BEAC est un régime de conditionnement sûr.

Introduction 

Le traitement à haute dose et l’autogreffe de cellules souches (ASCT) sont couramment utilisés chez divers patients atteints de lymphomes en rechute et pour consolider le traitement d’induction de première ligne dans les lymphomes à cellules du manteau et les lymphomes à cellules T. [12].

Un certain nombre de schémas thérapeutiques différents à forte dose ont été décrits précédemment et sont actuellement utilisés dans la pratique clinique courante [3,4]. À ce jour, il n’y a pas eu d’étude prospective comparant ces différents régimes et, par conséquent, l’efficacité et les toxicités relatives n’ont pas été établies [4]. La sélection du régime de con- ditionnement à haute dose a donc été laissée à la discrétion des institutions individuelles.     Au cours des deux dernières décennies, le BEAM (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) est devenu le régime de conditionnement le plus largement utilisé et représente aujourd’hui plus de 90 % des greffes déclarées au registre de l’EBMT [5]. Les cliniciens se sont donc familiarisés avec ce régime et ses toxicités anticipées. Ces dernières années, des problèmes de fabrication et d’approvisionnement en BCNU et en melphalan ont compromis la capacité des centres de transplantation à utiliser le régime BEAM et, par conséquent, d’autres régimes de conditionnement à forte dose ont été choisis par différents centres. Le régime BEAC (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Cyclophosphamide) a été décrit précédemment comme un régime de conditionnement pour l’autogreffe de cellules souches (ASCT) dans le lymphome[1,2].

La base BCNU et étoposide est identique à celui du BEAM, mais la dose de cytarabine est réduite de moitié et le cyclophosphamide remplace le melphalan comme agent alkylant à forte dose. La toxicité du cyclophosphamide à forte dose est bien établie et comprend la muco-sitis, la myélosuppression, la toxicité cardiaque et la cystite hémorragique. Des rapports précédents ont suggéré que le régime BEAC peut être peut être associé à une toxicité cardiaque importante [6, 7] et en 2016, l’EBMT a publié un avertissement de toxicité concernant le régime BEAC, suite à un nombre inattendu de décès dans un seul centre de transplantation. Nous avons donc souhaité étudier la toxicité du régime BEAC telle que rapportée au registre de l’EBMT.

Patients et méthodes 

Il s’agissait d’une analyse rétrospective menée par le groupe de travail sur le lymphome de l’EBMT. Nous avons identifié les patients signalés à l’EBMTayant subi une ASCT pour un lymphome et remplissant les critères d’inclusion suivants : date de l’ASCT janvier 2007- décembre 2016, âge > 18 ans, diagnostic de lymphome folliculaire, de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), de lymphome à cellules du manteau ou de lymphome périphérique à cellules T, pas de procédure antérieure d’autogreffe de cellules souches, conditionnement avec BEAC ou BEAM et sang périphérique comme source de cellules souches. Les données de niveau Med-A ont été consultées pour tous les patients remplissant les critères d’inclusion. L’objectif principal de l’étude était de comparer la mortalité sans rechute (NRM) des patients recevant un conditionnement BEAC avec celle des patients recevant un conditionnement BEAM. Les objectifs secondaires étaient de comparer le taux de rechute/progression, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) des deux cohortes. Le consentement éclairé a été obtenu localement conformément selon la réglementation applicable au moment de la transplantation. Après le 1er janvier, tous les centres EBMT ont été tenus d’obtenir un consentement éclairé écrit avant l’enregistrement des données.

Definitions de l’étude

Le statut de la maladie au moment de la greffe de cellules a été définie comme suit : la réponse complète (RC) a été définie comme la disparition des masses tumorales et des symptômes liés à la maladie; une réponse partielle (RP) a été considérée comme une diminution d’au moins 50 % des lésions mesurables ; l’état de la maladie au moment de la greffe a été considéré comme « chimiosensible » si au moins une RP a été atteinte après la dernière cure de chimiothérapie, sinon elle était considérée comme « chimiorésistante ». CR/PR1 fait référence aux greffes réalisées en première réponse ; CR/PR>1 fait référence aux greffes effectuées au-delà de la première réponse. Le NRM incluait tous les décès sans épisode de rechute ou de progression préalablement enregistré. La rechute était définie comme l’apparition de nouveaux sites de la maladie après une RC de plusieurs mois 3 ou plus, tandis qu’elle était considérée comme une progression lorsque la RC n’avait pas été obtenue. Le suivi des patients en cas de rechute/progression après la transplantation a été effectué selon les protocoles de chaque centre. La SG a été définie comme le temps écoulé entre la transplantation et le décès, quelle qu’en soit la cause. Le bon état de performance (PS) a été définie comme le temps écoulé entre le jour de la transplantation et la rechute/progression de la maladie ou le décès, quelle qu’en soit la cause. Le bon état de performance (PS) a été défini comme le score de Karnofsky > 80 % ou un score ECOG 0-1.

Méthodes statistiques

Les patients conditionnés par BEAC ont été comparés avec un ratio de 1:2 avec les patients conditionnés par BEAM en utilisant les critères de correspondances suivants : âge, sexe, type de lymphome non hodgkinien, temps écoulé entre le diagnostic et la SCT, état de performance au moment de la SCT, état de la maladie au moment de la SCT et année de la SCT. La correspondance exacte a été utilisée pour le sexe, le type de lymphome non hodgkinien, le PS, le statut de la maladie au moment de la SCT et l’année de la SCT. La plus proche correspondance a été utilisée pour l’âge et le délai entre le diagnostic et la SCT. Les probabilités de PFS et de OS ont été calculées à partir du moment de la transplantation à l’aide de l’estimateur de Kaplan-Meier et comparées par le test du log-rank. Un modèle de COX stratifié sur la paire appariée a été utilisé pour estimer le rapport de risque associé à l’utilisation du BEAC par rapport au BEAM. Les incidences cumulatives de NRM et les probabilités de rechute (REL) ont été générées à l’aide d’estimations d’incidence cumulative pour tenir compte des risques concurrents et comparées à l’aide du test de Gray. Un modèle de COX spécifique à la cause stratifiée sur la paire correspondante, a également été utilisé pour estimer le rapport de risque associé à l’utilisation de BEAC vs BEAM. Afin de déterminer l’impact des facteurs individuels sur le NRM et l’éventuel effet centre, un modèle de Cox distinct cause-specifique incluant un effet centre aléatoire a également été développé pour tous les patients conditionnés 383 par BEAC et les patients conditionnés par BEAM 18,352. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide de la version R (3.3.3R : A Language and Environment for Statistical Comput- ing. R Core Team, R Foundation for Statistical Computing. Vienne, Autriche, h2017.ttps://www.R- project.org/).

Résultats

Caractéristiques des patients

Nous avons identifié 21 540 patients qui remplissaient les critères d’inclusion et d’exclusion, 424 patients ayant subi une ASCT conditionnée par le BEAC et 21 298 patients ayant subi une ASCT conditionnée par le BEAM. Sur les 21 540 patients, 2987 patients ont été exclus (41 conditionnés par BEAC et 2946 conditionnés par BEAM) en raison de données Med- A incomplètes (Fig. 1). De 2007 à 2016, on a observé une tendance à la baisse du nombre de greffes BEAC déclarées au registre (Fig. 2). Au total, 383 patients conditionnés par BEAC ont été inclus dans l’étude, qui ont subi une transplantation dans 27 centres enregistrés par l’EBMT de différents 13 pays. Le nombre médian de greffes conditionnées par BEAC par centre était de 2 (intervalle 1- 136) et 11 centres avaient utilisé le régime BEAC à plus de quatre reprises. Ces 383 patients conditionnés par BEAC ont été comparés à des patients aux 766 conditionnés par BEAM. Les caractéristiques des patients inclus dans cette étude sont présentées dans le tableau ci-dessous. 1. 

Fig 1. Sélection des patients , Fig 2. BEAC Auro SCTT par année, Tableau 1 Caractéristiques des patients

Engraftment et NRM

Le suivi médian était de 28 mois (intervalle 4-58) pour les patients recevant BEAC et de 15 mois (intervalle 4-52) pour les patients recevant le BEAM. Dans la cohorte du BEAC, il y a eu 25 évènements NRM, survenant à une médiane de 365 jours (entre 2 jours et 7,5 années) après ASCT. 

Dans la cohorte BEAM, il y a eu 34 événements NRM survenant à une médiane de 43,5 jours (intervalle 5 jours -7 ans). Treize des 25 (52 %) événements de MNO dans la cohorte BEAC sont survenus au cours de la première année après la transplantation, tandis que 21 des 34 (62 %) événements de NRM dans la cohorte BEAM sont survenus au cours de lapremière année. Les causes des NRM sont énumérées dans le tableau 2 et la chronologie des événements NRMindividuels (tumeurs malignes secondaires exclues) pour la cohorte BEAC est illustrée dans la Fig. 3. Il n’y avait pas de différence significatives dans les décès sans rechute observés dans les centres expérimentés avec le régime ( défini comme > 25 BEAC transplants) par rapport aux centres moins expérimentés (incidence cumulative de NRM à 100 jours à 1 et 2 ans était de 2 % (IC 95 % 1-4), 4 % (IC 95 % 2-6) et 5 % (IC 95 % 3-7), respectivement, pour les patients recevant leBEAC et de 3 % (IC 95 % 2-4), 3 % (IC 95 % 2-4) et 3 % (IC 95 % 2-5) pour les patients recevant le BEAM (= 0,27) (Fig. 4). Lorsqu’une analyse multivariée a été réalisée pour évaluer l’impact de divers facteurs sur le NRM de l’ensemble des 18 735 patients disposant de données adéquates, les facteurs suivants ont été associés à un NRM plus élevé : âge plus avancé, DLBCL et lymphome à cellules T, mauvais PS au moment de la transplantation, maladie réfractaire au moment de la transplantation. Le régime de conditionnement n’a pas eu d’impact sur le NRM. Il y avait en outre un effet significatif du centre de transplantation sur le NRM (données non présentées).

REL/progression 

131 rechutes/progressions sont survenues chez les patients recevant le BEAC et chez les 244 patients recevant le BEAM. L’incidence cumulative des rechutes chez les patients traités par BEAC et BEAM, respectivement, était de 10 % (95 % IC 7-13) et 8 % (95 % IC 6-11) au jour 100, 24% (95 % IC 20-29) et 23% (95%CI 20-26) à un 1 an et 32% (95%CI 27-37) et 33% (95%CI-29-37) à 2 ans (p=0.51)  

Fig.3 : Chronologie des événements NRM (hors malignité secondaire) dans la cohorte BEAC, Fig. 4 : incidence cumulée de NRM dans les cohortes BEAC et BEAM, Fig.5 : incidence cumulée de rechute/progression

SURVIE

La PFS à 2 ans était de 63% (IC 95% 58-69) pour les patients recevant le BEAC et de 64% (IC 95% 60-68) pour ceux recevant le BEAM (= 0,91) (Fig. 6a). La OS à 2 ans était de 78 % (IC 95 % 73-82) pour les patients recevant le traitement BEAC et de 77 % (IC 95 % 74-81) pour ceux recevant le traitement BEAM (p = = 0,36) (Fig. 6b). Lorsque l’analyse comparative a été restreinte aux patients âgés de plus de 60 ans, il n’y avait à nouveau aucune différence significative pour les taux de NRM, REL, PFS ou OS pour ceux qui recevaient un conditionnement BEAM ou BEAC (données non présentées). 

Discussion

Le principal facteur limitant l’application de la thérapie à haute dose et de l’ASCT est lié à la toxicité non hématologique qui survient à la suite de l’emploi de régimes à haute dose. Les profils de toxicité des régimes à haute dose sont bien caractérisés et entraînent une morbidité significative pour les patients qui subissent ces procédures. Par conséquent, les patients doivent être soigneusement évalués avant une thérapie à haute dose pour s’assurer qu’ils ont une fonction organique de base adéquate et les patients plus âgés et ceux qui présentent des comorbidités significatives sont systématiquement exclus de ces procédures. La toxicité de la thérapie à forte dose entraîne un taux de mortalité lié à la transplantation compris entre 1 et 5 %, bien que ce taux puisse être plus élevé chez les patients âgés de plus de 60 ans [.8, 9]. Au cours de l’été 2016, l’EBMT a publié un avertissement de toxicité suite au décès de cinq  patients dans un centre de ransplantation où le régime BEAC avait été utilisé comme substitut du BEAM en raison de la disponibilité limitée du melphalan. Le régime BEAC a déjà été largement utilisé chez des patients subissant une ASCT pour un lymphome [1,2,10-12]. L’incorporation d’une forte dose de cyclophosphamide dans le BEAC peut avoir pour effet de  toxicité liées à cet agent, notamment la cystite hémorragique et la toxicité cardiaque. En effet, des investigateurs précédents ont étudié en série la toxicité cardiaque du BEAC et ont démontré des changements significatifs de la fonction cardiaque suite à l’utilisation de ce régime [.6, 7]. Il a été démontré que tant les marqueurs de dommages cardiaques que l’évaluation fonctionnelle de la fonction cardiaque par échocardiographie se détériorent après ce régime. D’autres ont fait état d’une toxicité significative  associé au BEAC, entraînant un taux de mortalité lié à la transplantation plus élevé, bien que ce nesoit pas une constatation cohérente [10-12]. Par conséquent, le BEAC est resté une option pour le conditionnement à haute dose et a été utilisé par plusieurs groupes d’essai [ 1, 2]. Compte tenu des récentes préoccupations concernant la toxicité du BEAC, nous avons effectué une analyse rétrospective de la base de données de l’EBMT afin de déterminer la toxicité du BEAC. Notre étude actuelle représente la plus grande cohorte de patients ayant subi un conditionnement BEAC pour un lymphome rapportée à ce jour. Nous n’avons trouvé aucune difference significative du NRM après le  BEAC par rapport à une cohorte de patients recevant le  BEAM. Même lorsque l’analyse excluait les malignités secondaires ou se limitait aux patients de plus de 60 ans il n’y avait pas de différence dans le NRM après BEAC ou BEAM. Les causes de NRM étaient largement similaires entre les deux cohortes et nous n’avons pas été en mesure de démontrer un excès de décès d’origine cardiaque après le BEAC. Notre analyse n’a pas été en mesure d’évaluer la toxicité cardiaque qui a pu se produire sans entraîner de décès, car ces données sur la toxicité ne sont pas systématiquement recueillies par le registre de l’EBMT. Il reste donc la possibilité qu’une toxicité cardiaque sub-léthale puisse se produire avec le BEAC et le BEAM, ce qui nécessite une analyse prospective minutieuse. Il reste également une possibilité que certains décès codés comme défaillance multi-organique dans la base de données du registre aient pu résulter d’une toxicité cardiaque primaire. Des études supplémentaires pour mieux définir l’évènement primaire dans les cas classifiés comme défaillance multi-organique sont nécessaires.

Fig. a. PFS et b. OS pour les patients ayant reçu le BEAC ou le BEAM 

Avec l’application de thérapies à haute dose à une population de plus en plus âgée, la nécessité d’un examen minutieux des patients avant la transplantation deviendra plus critique. Une évaluation cardiaque minutieuse sera essentielle et des marqueurs prédictifs fiables de toxicité cardiaque doivent être développés. On peut s’attendre à ce que des réductions de dose des médicaments de conditionnement aient été appliquées chez les patients plus âgés et ceux présentant un dysfonctionnement organique significatif. Cette étude n’a pas été en mesure d’évaluer les réductions de dose et cette question méritera une étude plus approfondie. Il est à noter que le taux de NRM après BEAC était non-significativement plus élevé dans les centres qui étaient moins expérimentés dans l’utilisation du BEAC. Cette observation nécessite également une étude plus approfondie car l’atténuation de la dose et les pratiques de soins de soutien peuvent différer dans ces centres. 

Nous n’avons pas non plus été en mesure d’analyser l’influence de l’exposition antérieure aux anthracyclines, du  nombre de lignes de traitement et de l’indice de comorbidité des greffes de cellules souches hématopoïétiques sur la toxicité d’une autogreffe SCT, car ces données n’ont pas été enregistrées de manière systématique dans les ensembles de données Med-A. Ces questions nécessiteront des études supplémentaires pour déterminer leur impact. 

L’efficacité de BEAC dans la prévention des rechutes des formes les plus courantes de LNH pour lesquelles l’ASCT est employée n’était pas différentes de celles observées avec BEAM.

Sur la base de notre étude actuelle, nous ne sommes donc pas en mesure de soutenir l’hypothèse que le BEAC est un régime plus toxique ou moins efficace que le BEAM. Cependant, étant donné la toxicité cardiaque précédemment rapportée associée au BEAC et l’expérience récente d’un seul centre de transplantation, une évaluation cardiaque minutieuse des patients avant la transplantation est justifiée avant l’utilisation de ce régime. Des études prospectives détaillées de la fonction cardiaque, en particulier à forte dose, sont également justifiées.

Cyclophosphamide REDDY PHARMA (Dr. Reddy’s Laboratories) autorisé en France

Le 09 mars 2022, l’HAS donne un avis favorable au Cyclophosphamide liquide 500mg, 1000mg et 2000mg à diluer pour solution injectable ou pour perfusion chez l’adulte, commercialisé par le laboratoire REDDY PHARMA (Dr.Reddy’s Laboratories).

https://www.has-sante.fr/jcms/p_3324313/fr/cyclophosphamide-reddy-pharma-cyclophosphamide

Le cyclophosphamide REDDY PHARMA est une spécialité hybride de l’Endoxan I.V lyofilisat 2000mg enregistré aux Pays bas (Licence RVG08058).

AUCUNE COMMUNICATION DE NOTICE ET DE RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT !

Uniquement, ce message de l’ANSM: « en raison de la teneur en alcool, ce cyclophosphamide est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents »  https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/cyclophosphamide-reddy-pharma-500mg-1ml-1000mg-2ml-et-2000mg-4ml-solutions-a-diluer-pour-solution-injectable-pour-perfusion-cyclophosphamide-contre-indication-chez-les-enfants-et-les-adolescents-en-raison-de-la-teneur-en-alcool

Pourquoi les effets indésirables graves sont si peu signalés en cancérologie

Selon le rapport annuel d’activité de l’HAS en 2017, Retour d’expérience sur les événements indésirables graves associés à des soins (EIGS), seulement 2% des EIG (Effets indésirables Graves) seraient signalés en Cancérologie.

Sous-déclaration des effets secondaires: pour les professionnels de santé, le signalement est vécu comme une lourdeur bureaucratique supplémentaire, voire inutile quand les effets secondaires sont plus ou moins connus et gérables ;

de ce fait, la toxicité et le ressenti des patients sont fréquemment sous-estimés dans leur réalité, voire leurs conséquences.

De leur côté, les patients supportent, pendant un temps, les effets secondaires des anticancéreux comme une fatalité, si ce n’est un passage obligatoire, «qu’il faut bien endurer», si cela leur sauve la vie.

Par trop de complaintes ou de signalements, certains patients craignent d’affecter leur relation avec le médecin, qui leur donne accès aux traitements réputés les plus efficaces.

Cette dissymétrie de prise en compte des effets secondaires entre médecins et malades peut non seulement nuire à la confiance essentielle à une thérapeutique optimale mais aussi exposer les patients à des états morbides iatrogènes potentiellement sévères.

Tromperie sur les formulations d’ENDOXAN pour solution injectable

Le 21 juillet 2020, comme sorti de son chapeau, l’ANSM communique le RCP de l’ENDOXAN-ASTA Lyophilisat 1000mg et 500mg Cet ENDOXAN-ASTA Lyophilisat composé entre autre de Mannitol (excipient à effet notoire) a été autorisé en France le 21 février 1995 puis arrêté le 07 mai 2011.

Selon l’ANSM, seul l’ENDOXAN 1000mg poudre injectable autorisé le 25 avril 1994 serait commercialisée en France?

Quelle formulation d’ENDOXAN est réellement commercialisée en France?

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Augmentation des décès par ENDOXAN, Cyclophosphamide

ENDOXAN Seul suspect dans plus de 13% des décès.

Insuffisances cardiaques, Troubles du myocarde, Troubles du rythme cardiaque, Troubles artériels coronaires, Troubles péricardiques, troubles de valves cardiaques, signes et symptomes de troubles cardiaques.

ENDOXAN, Laboratoire Baxter, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0300887.htm

Cyclophosphamide, Laboratoire SANDOZ, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0302408.htm

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES & DÉCÈS, ENDOXAN CYCLOPHOSPHAMIDE

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L’association AVEC peut vous assister pour déclarer les effets indésirables ou décès que vous avez constaté consécutivement à l’administration d’ENDOXAN Cyclophosphamide.

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November 2016, Two more patients die in trial of Juno’s JCAR015 & Cyclophosphamide

Two-more-patients-die-in-trial-of-Juno-s-JCAR015_wrbm_largeTwo more patients have died during a trial of Juno Therapeutics’ candidate white blood cell cancer therapy, JCAR015.

Juno announced the deaths today, explaining that both subjects died as a result of cerebral edema, which is a swelling in the brain caused by excess fluid.

The Seattle biotech also said it has halted the trial – known as ROCKET – while it investigates the incidents.

A spokesman told us « The two patients who died earlier this week did not receive fludarabine. They were on a pre-conditioning regimen of cyclophosphamide only​. »

Earlier deaths

In July​ the US FDA ordered Juno to halt the same trial following the death of three patients.

All three patients also died as a result of cerebral edema.

At the time Juno attributed the deaths to chemotherapies the patients received in addition to JCAR015, rather than to the therapy itself.

The firm was allowed to restart the trial a few days later​ after it removed one of the chemotherapeutic agents – fludarabine – from the protocol.

Rocket trial

The trial is a Phase II study examining JCAR015 in the treatment of patients suffering relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia (ALL).

JCAR015 consists of an infusion of the patient’s own T cells that have been genetically modified to express a chimeric antigen receptor (CAR) that will bind to leukemia cells that express the CD19 protein on the cell surface.

———–

Deux autres patients sont décédés lors d’un essai clinique de Juno Therapeutics, JCAR015, un candidat au traitement contre le cancer des globules blancs.

Juno a annoncé la mort aujourd’hui, expliquant que les deux sujets sont décédés des suites d’un œdème cérébral, qui est un gonflement du cerveau causé par un excès de liquide.

La biotechnologie de Seattle a également déclaré qu’elle avait interrompu l’essai – connu sous le nom de ROCKET – pendant qu’elle enquêtait sur les incidents.

Un porte-parole nous a dit: « Les deux patients décédés plus tôt cettesemaine n’ont pas reçu de fludarabine. Ils suivaient uniquement un régime de préconditionnement de cyclophosphamide. »


En juillet, la FDA américaine a ordonné à Juno de suspendre le même essai après la mort de trois patients.

Les trois patients sont également décédés des suites d’un œdème cérébral.

À l’époque, Juno attribuait les décès aux chimiothérapies que les patients recevaient en plus du JCAR015, plutôt qu’à la thérapie elle-même.

La firme a été autorisée à reprendre l’essai quelques jours plus tard après avoir retiré l’un des agents chimiothérapeutiques – la fludarabine – du protocole.

L’essai est une étude de phase II examinant JCAR015 dans le traitement des patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) en rechute ou réfractaire.

JCAR015 consiste en une perfusion des propres cellules T du patient qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur d’antigène chimérique (CAR) qui se liera aux cellules leucémiques qui expriment la protéine CD19 à la surface cellulaire.

La FDA cloue Baxter avec une lettre d’avertissement après avoir acheté une usine Claris injectables, à Ahmedabad en Inde

Baxter IV

Juillet 18, 2018

L’usine de Claris Injectables en Inde, maintenant détenue par Baxter, a connu de nombreux rappels, a indiqué la FDA dans une lettre d’avertissement

(Baxter) Au même moment où Baxter International concluait son contrat de 625 millions de dollars pour Claris Injectables l’année dernière, les inspecteurs de la FDA examinaient attentivement l’une des trois usines que Baxter avait acquises.

Il s’avère qu’ils n’étaient pas très impressionnés par ses processus de fabrication. La FDA a publié mardi une lettre d’avertissement pour une usine Claris à Ahmedabad, publiée plus tôt ce mois-ci.

L’avertissement indiquait que Claris, avant que Baxter ne l’achète, «avait un historique inquiétant de rappels en raison de produits de qualité inférieure»que Baxter n’a pas encore résolus.

Beaucoup de ces problèmes étaient liés à la fermeture des conteneurs. La FDA a déclaré que l’usine avait trop souvent échoué à étendre les enquêtes hors spécifications en temps opportun pour examiner les causes potentielles de fabrication et avait accepté que «le passage des résultats des tests d’une nouvelle série d’échantillons sur la base d’une hypothèse non prouvée était insuffisant pour conclure les enquêtes.

 » Dans un commentaire envoyé par courrier électronique, Baxter a déclaré: « Pour rappel, nous avons pris le contrôle de l’installation de Claris Injectables le 27 juillet 2017 (quelques heures après le début de l’inspection de la FDA) et avons reçu les résultats de l’inspection de la FDA dans environ une semaine après l’acquisition. La lettre d’avertissement de Claris note que « la FDA est consciente que Baxter a acquis cette installation le jour même où l’inspection a commencé. »

 » CONNEXES: Baxter va agrandir 3 usines qu’elle a récupérér dans le cadre du rachat de Claris Injectables

Il est dit que la société « s’était engagée à mettre pleinement en œuvre des actions correctives et préventives pour répondre aux observations de la FDA associées à l’ancien site de Claris Injectables ».

L’an dernier, le spécialiste des médicaments injectables stériles basé à Deerfield, dans l’Illinois, a conclu son accord de 625 millions de dollars pour la société indienne, qui comprend trois installations de fabrication – dont une approuvée par la FDA – ainsi qu’un portefeuille de médicaments approuvés et un pipeline de nouveaux produits potentiels.

Baxter a déclaré à l’époque qu’elle commencerait à ajouter à la fois de la capacité et de nouvelles technologies aux usines, y compris de nouvelles technologies de fabrication et de lyophilisation aseptiques et de nouvelles plateformes technologiques dans des domaines tels que les cytotoxiques, le développement aseptique et les formulations complexes. Il renforcera également les capacités de R&D de Claris pour augmenter et accélérer la production de son pipeline.

«La combinaison de Baxter et de Claris Injectables nous permettra d’augmenter l’accès à des injectables génériques à moindre coût et de renforcer notre capacité à répondre aux besoins des prestataires de soins de santé et des patients du monde entier», a déclaré le PDG Joe Almeida dans un communiqué.

L’ajout de Claris a ajouté environ 50 produits au portefeuille de Baxter en 2017, près de 20 de plus qu’en 2018 et 2019 combinés, et un flux de 10 à 15 nouveaux produits par an à partir de 2020

Pensez-vous que les lots de mauvaises qualité sortant de ces usines sont systématiquement contrôlés et retirés du marché dans des périodes de ruptures de stock?

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The Claris Injectables plant in India now owned by Baxter has had a history of recalls, the FDA said in a warning letter. (Baxter)

At exactly the same time that Baxter International was closing its $625 million deal for Claris Injectables last year, FDA inspectors were taking a hard look at one of the three plants Baxter had acquired. Turns out they were not very impressed with its manufacturing processes.

The FDA Tuesday posted a warning letter for a Claris plant in Ahmedabad that was issued earlier this month. The warning noted that Claris, before Baxter bought it out, “has had a worrisome history of recalls due to substandard” products which Baxter has yet to resolve. Many of those had to do with container closures.

The FDA said the plant had too often failed to expand out-of-specification investigations in a timely fashion to look into potential manufacturing causes and had accepted “passing results from testing a new set of samples based on an unproven hypothesis was insufficient to conclude the investigations.”

In an emailed comment, Baxter said, « As a reminder, we assumed control of the Claris Injectables facility on July 27, 2017 (hours after the start of FDA’s inspection) and received the results of the FDA inspection within approximately one week of the acquisition’s close. The Claris warning letter notes that ‘FDA is aware that Baxter acquired this facility the same day the inspection started.' »

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It said the company « is committed to fully implementing corrective and preventive actions to address FDA’s observations associated with the former Claris Injectables site. »

The Deerfield, Illinois-based specialist in sterile injectable drugs last year completed its $625 million deal for the Indian company, which includes three manufacturing facilities—one of which the FDA approved—along with a portfolio of approved drugs and a pipeline of potential new products.

Baxter said at the time that it would begin adding both capacity and new technologies to the plants, including new aseptic manufacturing and lyophilization and new technology platforms in areas like cytotoxics, aseptic development and complex formulations. It also will add to Claris’ R&D capabilities to increase and accelerate its pipeline output.

“The combination of Baxter and Claris Injectables will allow us to increase access to lower-cost generic injectables and strengthen our ability to meet the needs of healthcare providers and patients around the world,” CEO Joe Almeida said in a statement.

The addition of Claris added about 50 products to Baxter’s portfolio in 2017, almost 20 more than in 2018 and 2019 combined, and a stream of 10-15 new products per year beginning in 202

Do you think that the poor quality batches leaving these factories are systematically checked and withdrawn from the market during periods of stock-outs?