ENDOXAN Cyclophosphamide – Insuffisance cardiaque – cardiovasculaire

2022 Cyclophosphamide-induced cardiotoxicity at conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation would occur among the patients treated with 120 mg/kg or less. Asia Pac J Clin Oncol 2022 Oct;18(5):e507-e514. doi: 10.1111/ajco.13674. Epub 2022 Mar 14. https://www.researchgate.net/publication/359232846_Cyclophosphamide-induced_cardiotoxicity_at_conditioning_for_allogeneic_hematopoietic_stem_cell_transplantation_would_occur_among_the_patients_treated_with_120_mgkg_or_less

2017 Le traitement était administré pour différentes hémopathies malignes. Série de 12 patients (32-59 ans) dans l’évaluation d’une série de 811 patients traités par cyclophosphamide 1,5 %) qui ont présenté après 1 à 6 jours de traitement une insuffisance cardiaque sévère d’évolution fatale dans 11 cas/12. https://www.chu-amiens.fr/…/CHU-AMIENS-PICARDIE…

2016 Ishida S et al. The clinical features of fatal cyclophosphamide-induced cardiotoxicity in a conditioning regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Annals of Hematology. juin 2016;95(7):1145-1150. DOI :10.1007/s00277-016-2654-6

2013 Dhesi S, Chu MP, Blevins G, et al. Cyclophosphamide-induced cardiomyopathy: a case report, review, and recommendations for management. J Investig Med High Impact Case Rep. 2013 Jan 1;1(1):2324709613480346.

Mise en demeure de l’ANSM, Refus de transparence sur l’ENDOXAN

Malgré un avis favorable de la CADA, l’ANSM mise en demeure par l’association des victimes de l’ENDOXAN (AVEC), refuse de communiquer sur la modification d’AMM de l’ENDOXAN 500mg et 1000mg et sur le protocole de fabrication et de conservation de l’ENDOXAN en solution injectable ou en solution orale (sirop) pour l’enfant.

Le rôle de l’ANSM et de l’HAS n’est il pas d’assurer la sécurité des patients?

De belles mises en garde de l’ANSM et de l’HAS mais en réalité AUCUNE TRANSPARENCE!

ANSM: Formes de médicaments utilisés chez l’enfant et l’adolescent
https://ansm.sante.fr/dossiers-thematiques/medicaments-en-pediatrie-enfants-et-adolescents/formes-de-medicaments-utilises-chez-lenfant-et-ladolescent
Les risques liés à une mauvaise utilisation des médicaments en pédiatrie sont nombreux: intoxications pouvant aller jusqu’au décès, problèmes respiratoires, cardiaques,hépatiques,…
https://ansm.sante.fr/dossiers-thematiques/medicaments-en-pediatrie-enfants-et-adolescents/risques-lies-a-une-mauvaise-utilisation-des-medicaments-en-pediatrie

HAS: Flash sécurité patient 
www.has-sante.fr/jcms/p_3423882/fr/flash-securite-patient-les-medicaments-en-pediatrie-ce-n-est-pas-un-jeu-d-enfant

L’HAS a seulement donné un avis sur l’ENDOXAN 50mg en comprimé mais pas sur l’ENDOXAN 500mg et 1000mg.

Suspension de l’autorisation d’ouverture de l’établissement pharmaceutique du grossiste répartiteur Exopharmex à Tiercé, en Maine et Loire, Décision n° S 2022_01 du 10/06/2022

Le 10 juin 2022, l’ANSM décide de suspendre l’autorisation accordée au grossiste répartiteur de médicaments Exopharmex, à Tierce en Maine et Loire.

Remplacée par la décision du 28/02/2023 portant abrogation de l’autorisation d’ouverture n° D 19/189 du 09/10/2019 délivrée à la société EXOPHARMEX


Le jour de l’inspection, une boîte d’Endoxan 50mg était stockée de manière inappropriée dans une chambre froide.

Par mesure de précaution l’ANSM n’aurait-t-elle pas dû communiquer plus tôt auprès des patients et rappeler le lot?

Depuis combien d’années Exopharmex distribue des lots d’ENDOXAN potentiellement dangereux pour les patients?


ANSM, publié le 16/06/2022 – MIS À JOUR LE 08/07/2022

Décision n° S 2022_01 du 10/06/2022 – Suspension de l’autorisation d’ouverture de l’établissement pharmaceutique de la société Exopharmex

La directrice générale de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ;

Vu le code de la santé publique (CSP), et notamment ses articles L. 5121-5, L. 5124-1, L. 5124-3, L. 5124- 17-2, L. 5124-17-3, L. 5313-3, R. 4235-15, R. 4235-68, R. 5124-2, R. 5124-15, R. 5124-46, R. 5124-59, R. 5124-60-1, R. 5124-60-2 et R. 5132-80 ;

Vu la décision du directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) en date du 20 février 2014 relative aux bonnes pratiques de distribution en gros (BPDG) des médicaments à usage humain mentionnés à l’article L. 5121-5 du CSP ;

Vu la décision n° D 19/189 du 09 octobre 2019 autorisant la société Exopharmex à ouvrir un établissement pharmaceutique grossiste-répartiteur à Tiercé (Maine-et-Loire), 5 rue des Pièces ;

Vu le courrier de l’ANSM du 14 avril 2020 en réponse à celui du 02 avril 2020 de la société Exopharmex informant de l’ouverture effective de son établissement pharmaceutique le 1er mars 2020 ;

Vu le rapport préliminaire en date du 15 juin 2021 de l’inspection menée le 02 juin 2021 par l’Agence régionale de santé (ARS) Pays de la Loire dans l’établissement pharmaceutique de la société Exopharmex ;

Vu la lettre urgente de mise en garde adressée le 16 juin 2021 à la société Exopharmex, l’informant des constats graves relevés lors de l’inspection précitée ;

Vu le rapport _nal en date du 01 septembre 2021 de l’inspection précitée menée le 02 juin 2021 ;

Vu la mesure d’injonction N°M2021_0009_INJ-C3 prononcée par l’ANSM le 16 septembre 2021 à l’encontre de la société Exopharmex ;

Vu l’inspection menée le 06 janvier 2022 par l’ARS Pays de la Loire dans l’établissement pharmaceutique

PUBLIÉ LE 16/06/2022 – MIS À JOUR LE 08/07/2022

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de la société Exopharmex visant à véri_er l’effectivité des mesures correctives et les engagements du pharmacien responsable pris à la suite de l’injonction N°2021_0009_INJ-C3 du 16 septembre 2021 ;

Vu le courrier de l’ANSM du 08 mars 2022 adressé à la société Exopharmex, comprenant le rapport préliminaire en date du 17 janvier 2022 de l’inspection menée le 06 janvier 2022 ainsi qu’un projet de suspension de l’autorisation n° D 19/189 du 09 octobre 2019 susvisée ;

Vu la réponse reçue le 22 mars 2022 de la société Exopharmex au courrier de l’ANSM du 08 mars 2022 susvisé complétée le 05 avril 2022 ;

Vu la réunion du 06 avril 2022, dont les échanges ont été complétés par des courriels du 11 et 15 avril 2022 du pharmacien responsable intérimaire de la société Exopharmex et par un courriel du 25 avril 2022 du président de la société Exopharmex ;

Vu le rapport _nal en date du 20 avril 2022 de l’inspection du 06 janvier 2022, concluant à un avis défavorable au maintien de l’activité de distribution en gros ;

Considérant que les BPDG susmentionnées ont pour objectif de garantir la qualité des médicaments jusqu’à leur livraison aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public ou à les utiliser et décrivent les éléments de gestion (chapitre 1) de la qualité ; qu’à ce titre, il ressort du point 3.1 de ces bonnes pratiques que « les distributeurs en gros doivent disposer de locaux, d’installations et d’équipements adaptés et suesants de façon à assurer un bonne conservation et une bonne distribution des médicaments » ;

Considérant que la société Exopharmex est autorisée à exercer l’activité de grossiste-répartiteur dé_nie au 5° de l’article R. 5124-2 du CSP ; qu’en application de l’article L. 5124-17-2 du CSP, le grossiste- répartiteur est tenu de respecter les obligations de service public mentionnées à l’article R. 5124-59 du même code a_n d’assurer l’approvisionnement continu du marché national de manière à couvrir les besoins des patients sur le territoire de répartition qu’il a déclaré ;

Considérant qu’il ressort des dispositions de l’article L. 5124-17-3 du CSP que ce n’est que lorsque le grossiste-répartiteur a rempli ses obligations de service public prévues à l’article L. 5124-17-2, qu’il peut vendre en dehors du territoire national ou aux distributeurs en gros à l’exportation des médicaments ;

Considérant que conformément aux dispositions de l’article R. 5124-15 du CSP, la société Exopharmex a été informée par une lettre urgente de mise en garde en date du 16 juin 2021 puis par la lettre préalable à injonction du 20 juillet 2021 complétée le 17 août 2021, de la nature des infractions constatées lors de l’inspection menée le 02 juin 2021 dans son établissement pharmaceutique et mis en demeure de les faire cesser, dans un délai déterminé, par l’injonction N°M2021_0009_INJ-C3 du 16 septembre 2021 ;

Considérant que l’inspection menée le 06 janvier 2022 dans l’établissement pharmaceutique de la société Exopharmex, a_n de véri_er l’effectivité des mesures correctives et des engagements du pharmacien responsable pris à la suite de l’injonction N°2021_0009_INJ-C3 du 16 septembre 2021 précitée a mis en évidence, que les points 1 a), 2 a) et b), 3 c), 4 a), b), c), d) et e) de cette injonction ne sont pas résolus ;

Considérant en effet, que l’inspection du 06 janvier 2022 a mis en évidence que la société Exopharmex ne respecte toujours pas les obligations de service public incombant aux grossistes-répartiteurs, dans

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la mesure où elle :

ne disposait, au jour de l’inspection, que d’un assortiment de médicaments correspondant à environ 4,5/10ème des présentations de spécialités pharmaceutiques effectivement commercialisées en France et non les 9/10ème prévus à l’article R. 5124-59 du CSP et qu’elle n’a pas produit en réponse au rapport préliminaire de cette inspection un inventaire des stocks démontrant qu’elle détient l’assortiment de médicaments requis en application de l’article R. 5124-59 du CSP ; qu’ainsi la société Exopharmex n’est pas en mesure de couvrir les besoins des patients sur le territoire de répartition qu’elle a déclaré ;

ne participe pas de manière effective au système d’astreintes interentreprises organisées par la Chambre Syndicale de la répartition pharmaceutique (CSRP) pour la région Pays de la Loire en infraction aux dispositions des articles L. 5124-17-1 et R. 5124-59 du CSP ;

Considérant qu’il ressort de cette inspection, que la société Exopharmex, qui ne remplit pas ses obligations de services public prévues à l’article L. 5124-17-2 du CSP, exerce une activité exclusive, de vente de médicaments en dehors du territoire national ou à des distributeurs en gros à l’exportation situés sur le territoire national, en méconnaissance des dispositions de l’article L. 5124-17-3 du CSP et alors qu’au jour de l’inspection, aucune pharmacie d’oecine de son territoire de répartition n’était

référencée et que selon le courriel de la société Exopharmex du 15 avril 2022 une seule pharmacie apparait être référencée à cette dernière date, soit plus de deux ans après l’ouverture effective de son établissement pharmaceutique ;

Considérant qu’en application de l’article R. 4235-15 du CSP tout pharmacien doit s’assurer de l’inscription de ses assistants, délégués ou directeurs adjoint au tableau de l’ordre et qu’en l’espèce, il ressort de l’inspection du 06 janvier 2022 susvisée que le pharmacien responsable de la société Exopharmex n’a pas véri_é l’inscription effective du pharmacien mentionné sur l’organigramme à l’Ordre national des pharmaciens ;

Considérant, en outre, qu’en application de l’article R. 4235-68 du CSP le pharmacien responsable doit veiller à dé_nir avec précision les attributions des pharmaciens et du personnel placé sous son autorité et qu’en l’espèce l’inspection du 06 janvier 2022 a mis en évidence que les attributions du pharmacien mentionné sur l’organigramme ne font pas l’objet d’une _che de poste ce qui ne permet pas de dé_nir avec précision les attributions de ce pharmacien placé sous son autorité ;

Considérant qu’il a également été constaté lors de cette inspection que des excursions de températures jusqu’à 37°C du 19 juillet au 25 juillet 2021 et jusqu’à 36°C du 30 août au 05 septembre 2021 ont été enregistrées et n’ont fait l’objet d’aucun écart documenté, ni de mesure corrective de la part du pharmacien responsable, ce qui est contraire aux points 1.2 et 4.2 des BPDG ;

Considérant qu’en application des dispositions de l’article R. 5124-46 du CSP, l’établissement pharmaceutique de la société Exopharmex doit fonctionner conformément aux bonnes pratiques de distribution mentionnées à l’article L. 5121-5 du CSP qui lui sont applicables et qu’il doit posséder notamment des locaux aménagés, agencés et entretenus en fonction des opérations pharmaceutiques qui y sont effectuées ainsi que des moyens en personnels et matériels nécessaires à l’exercice de ces activités et qu’en l’espèce l’inspection du 06 janvier 2022 a mis en évidence des défaillances concernant les locaux et équipements d’une gravité particulière qui avaient déjà été constatées lors de l’inspection du 02 juin 2021, caractérisées par :

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1.

pour le bâtiment et le local de stockage de médicaments :

l’absence de clôture du terrain sur lequel se situe l’établissement et une isolation du bâtiment au moyen de parois en tôle non adaptées, ce qui est contraire au point 3.2 des BPDG ;

un aménagement du local ne permettant pas d’assurer le maintien des conditions de stockage requises en terme de conservation et de sécurité, aggravé par le fait qu’il ressort de cette inspection qu’au mois de juillet et d’août 2021, des excursions de température ont été enregistrées mais n’ont pas conduit à la rédaction d’un écart documenté et à la mise en place de mesures correctives et préventives, ce qui est contraire au point 3.2 des BPDG ;

l’absence d’un système de climatisation fonctionnel dont le seul procès-verbal de mise en fonctionnement fourni en réponse au rapport préliminaire de l’inspection du 6 janvier 2022 n’atteste pas d’un fonctionnement satisfaisant, ce qui est contraire au point 3.2 des BPDG ;

l’absence d’un système d’alerte indépendant du local de stockage des stupé_ants pouvant être activé dans la journée en période d’activité, ce qui est contraire aux dispositions de l’article R. 5132-80 du CSP et au point 3.2 des BPDG ;

pour les équipements

l’absence de réalisation, au jour de l’inspection, de cartographie des températures de la zone de stockage depuis la pose de la cloison entre la zone de stockage et la zone d’expédition et l’absence de transmission des résultats de l’exercice de cartographie de la zone de stockage qui aurait été réalisé le 07 mars 2022 qui ne permet pas de démontrer que les dispositifs de surveillance sont positionnés dans les zones qui connaissent le plus de ructuation, ce qui est contraire au point 3.2.1 des BPDG ;

des conditions de quali_cation de la chambre froide (+2°C/+8°C) inadaptées en raison d’un positionnement uniquement en hauteur des sondes, au jour de l’inspection, ce qui ne permet pas de couvrir tout le volume de cet équipement et en conséquence, de garantir les bonnes conditions de conservation des médicaments stockés dans la partie basse entre 2°C et 8°C, dont l’ajout de six sondes de suivi de température ne peut se substituer à une cartographie dont le but est de déterminer les points chaud et froid ;

2.

Considérant le stockage inapproprié dans la chambre froide d’une boîte d’ENDOXAN 50 mg comprimés alors que selon son autorisation de mise sur le marché, sa conservation est à une température inférieure à 25°C et non au froid, ce qui est contraire au point 4.2 des BPDG ;

Considérant par ailleurs qu’en application des dispositions des articles R. 5124-60-1 et R. 5124-60-2 du CSP l’établissement pharmaceutique de la société Exopharmex doit s’assurer que les médicaments reçus n’ont pas été falsi_és en véri_ant les dispositifs de sécurité et en désactivant les identi_ants uniques des médicaments sérialisés avant qu’ils ne soient délivrés aux praticiens, entreprises ou organismes mentionnés à l’article R.5124-60-2 précité et qu’en l’espèce la sérialisation n’est pas effective ;

Considérant que les défaillances d’une gravité particulière décrites ci-dessus sont aggravées par l’absence de mise en place d’un système qualité répondant aux exigences dé_nies au chapitre 1 des BPDG dans l’établissement pharmaceutique de la société Exopharmex (BPDG 1.2) liées notamment à des ressources en locaux et en équipements insuesants, à l’absence de document permettant

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d’enregistrer les écarts observés et de suivre les mesures correctives et préventives (CAPA), et de surcroît, associés à l’absence de plan d’actions et à l’absence de conduite de revue de direction depuis l’ouverture de l’établissement en mars 2020 ;

Considérant que de telles non-conformités aux exigences des BPDG sont de nature à entraîner un risque important de distribuer et de laisser sur le marché un médicament non conforme ou falsi_é ainsi qu’un risque de défaut du pro_l de sécurité ou d’eecacité des médicaments tels qu’évalués et autorisés ;

Considérant que les non-conformités susvisées aux dispositions des articles L. 5124-17-2, L. 5124-17-3 et R. 5124-59 du CSP sont de nature à entraver l’approvisionnement continu du marché national ;

Considérant, au vu de ce qui précède, que la poursuite de l’activité de l’établissement pharmaceutique de la société Exopharmex est susceptible d’entraîner un risque pour la santé publique ;

DÉCIDE

Art. 1er– L’autorisation accordée à la société Exopharmex, référencée n° D 19/189 du 09 octobre 2019, est suspendue jusqu’à sa mise en conformité avec les dispositions du CSP et des BPDG susvisées, pour une durée maximum d’un an, en application de l’article R. 5124-15 du code de la santé publique (CSP), ce qui implique la suspension de l’ensemble des opérations pharmaceutiques de distribution en gros autorisées, y compris celle de stockage.

Art. 2. – Cette décision est enregistrée sous la référence n° S 2022_01. Art. 3. – La présente décision entre en vigueur :

à compter de sa noti_cation à l’intéressé pour ce qui concerne la suspension des opérations pharmaceutiques de distribution en gros, à l’exception de l’activité de stockage,

dans un délai de 3 semaines à compter de cette même noti_cation, pour ce qui concerne la suspension de l’activité de stockage.

Art. 4. – Le directeur de l’inspection est chargé de l’exécution de la présente décision.

Fait le 10 juin 2022

Christelle RATIGNIER-CARBONNEIL Directrice générale de l’ANSM

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Les décès inattendus au CHU de Nantes et Angers en novembre 2016 auraient pu être évités…ainsi que tous les autres depuis cette date

https://www.leparisien.fr/faits-divers/nantes-le-parquet-de-paris-ouvre-une-enquete-apres-la-mort-suspecte-de-trois-patients-du-chu-18-11-2016-6344913.php

Pendant l’été 2016, l’EBMT avait déjà publié un avertissement de toxicite suite au décès de 5 patients dans un centre de transplantation où le cyclophosphamide avait été utilisé à la place du Melphalan.

EBMT: European Society for Blood and Marrow Transplantation

NMR: évènement de mortalité non récurrent, PFS: survie sans progression, OS: survie globale, ASCT: autogreffe de cellules souches 

Traduction de l’article en français

Résumé
Une récente pénurie de melphalan a incité à utiliser des alternatives au conditionnement BEAM (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) pour l’autogreffe de cellules souches (ASCT). Le régime BEAC (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Cyclophosphamide) a été utilisé comme régime de conditionnement chez les patients atteints de lymphome. Cependant, la toxicité du BEAC a récemment suscité des inquiétudes. Nous avons effectué une analyse rétrospective de la base de données de l’EBMT en comparant le résultat des patients conditionnés par BEAC avec une cohorte appariée de patients conditionnés par BEAM. Dans la cohorte BEAC (= 383), 25 patients sont décédés suite à des événements de mortalité sans rechute (32% en raison d’une MOF ou d’une toxicité cardiaque). Dans la cohorte BEAM (= 766), il y a eu 34 NMR événements de mortalité non récurrente (23 % en raison d’une perte de masse musculaire ou d’une toxicité cardiaque). L’incidence cumulée à 1 an des NRM était de 4 % dans la cohorte BEAC et de 3 % dans le groupe BEAM (= ns). Le taux de rechute/progression à 2 ans était de 32 % avec BEAC et de 33 % avec BEAM (= ns). A 2 ans, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient de 63% et 78% pour les patients conditionnés par BEAC et de 63% et 77% pour ceux conditionnés par BEAM (= ns pour PFS et OS). La toxicité observée avec le conditionnement BEAC, mesurée par le NRM, était similaire à celle observée avec le BEAM. Les résultats après BEAC étaient similaires à ceux observés avec BEAM, ce qui suggère que BEAC est un régime de conditionnement sûr.

Introduction 

Le traitement à haute dose et l’autogreffe de cellules souches (ASCT) sont couramment utilisés chez divers patients atteints de lymphomes en rechute et pour consolider le traitement d’induction de première ligne dans les lymphomes à cellules du manteau et les lymphomes à cellules T. [12].

Un certain nombre de schémas thérapeutiques différents à forte dose ont été décrits précédemment et sont actuellement utilisés dans la pratique clinique courante [3,4]. À ce jour, il n’y a pas eu d’étude prospective comparant ces différents régimes et, par conséquent, l’efficacité et les toxicités relatives n’ont pas été établies [4]. La sélection du régime de con- ditionnement à haute dose a donc été laissée à la discrétion des institutions individuelles.     Au cours des deux dernières décennies, le BEAM (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) est devenu le régime de conditionnement le plus largement utilisé et représente aujourd’hui plus de 90 % des greffes déclarées au registre de l’EBMT [5]. Les cliniciens se sont donc familiarisés avec ce régime et ses toxicités anticipées. Ces dernières années, des problèmes de fabrication et d’approvisionnement en BCNU et en melphalan ont compromis la capacité des centres de transplantation à utiliser le régime BEAM et, par conséquent, d’autres régimes de conditionnement à forte dose ont été choisis par différents centres. Le régime BEAC (BCNU, Etoposide, Cytarabine, Cyclophosphamide) a été décrit précédemment comme un régime de conditionnement pour l’autogreffe de cellules souches (ASCT) dans le lymphome[1,2].

La base BCNU et étoposide est identique à celui du BEAM, mais la dose de cytarabine est réduite de moitié et le cyclophosphamide remplace le melphalan comme agent alkylant à forte dose. La toxicité du cyclophosphamide à forte dose est bien établie et comprend la muco-sitis, la myélosuppression, la toxicité cardiaque et la cystite hémorragique. Des rapports précédents ont suggéré que le régime BEAC peut être peut être associé à une toxicité cardiaque importante [6, 7] et en 2016, l’EBMT a publié un avertissement de toxicité concernant le régime BEAC, suite à un nombre inattendu de décès dans un seul centre de transplantation. Nous avons donc souhaité étudier la toxicité du régime BEAC telle que rapportée au registre de l’EBMT.

Patients et méthodes 

Il s’agissait d’une analyse rétrospective menée par le groupe de travail sur le lymphome de l’EBMT. Nous avons identifié les patients signalés à l’EBMTayant subi une ASCT pour un lymphome et remplissant les critères d’inclusion suivants : date de l’ASCT janvier 2007- décembre 2016, âge > 18 ans, diagnostic de lymphome folliculaire, de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), de lymphome à cellules du manteau ou de lymphome périphérique à cellules T, pas de procédure antérieure d’autogreffe de cellules souches, conditionnement avec BEAC ou BEAM et sang périphérique comme source de cellules souches. Les données de niveau Med-A ont été consultées pour tous les patients remplissant les critères d’inclusion. L’objectif principal de l’étude était de comparer la mortalité sans rechute (NRM) des patients recevant un conditionnement BEAC avec celle des patients recevant un conditionnement BEAM. Les objectifs secondaires étaient de comparer le taux de rechute/progression, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) des deux cohortes. Le consentement éclairé a été obtenu localement conformément selon la réglementation applicable au moment de la transplantation. Après le 1er janvier, tous les centres EBMT ont été tenus d’obtenir un consentement éclairé écrit avant l’enregistrement des données.

Definitions de l’étude

Le statut de la maladie au moment de la greffe de cellules a été définie comme suit : la réponse complète (RC) a été définie comme la disparition des masses tumorales et des symptômes liés à la maladie; une réponse partielle (RP) a été considérée comme une diminution d’au moins 50 % des lésions mesurables ; l’état de la maladie au moment de la greffe a été considéré comme « chimiosensible » si au moins une RP a été atteinte après la dernière cure de chimiothérapie, sinon elle était considérée comme « chimiorésistante ». CR/PR1 fait référence aux greffes réalisées en première réponse ; CR/PR>1 fait référence aux greffes effectuées au-delà de la première réponse. Le NRM incluait tous les décès sans épisode de rechute ou de progression préalablement enregistré. La rechute était définie comme l’apparition de nouveaux sites de la maladie après une RC de plusieurs mois 3 ou plus, tandis qu’elle était considérée comme une progression lorsque la RC n’avait pas été obtenue. Le suivi des patients en cas de rechute/progression après la transplantation a été effectué selon les protocoles de chaque centre. La SG a été définie comme le temps écoulé entre la transplantation et le décès, quelle qu’en soit la cause. Le bon état de performance (PS) a été définie comme le temps écoulé entre le jour de la transplantation et la rechute/progression de la maladie ou le décès, quelle qu’en soit la cause. Le bon état de performance (PS) a été défini comme le score de Karnofsky > 80 % ou un score ECOG 0-1.

Méthodes statistiques

Les patients conditionnés par BEAC ont été comparés avec un ratio de 1:2 avec les patients conditionnés par BEAM en utilisant les critères de correspondances suivants : âge, sexe, type de lymphome non hodgkinien, temps écoulé entre le diagnostic et la SCT, état de performance au moment de la SCT, état de la maladie au moment de la SCT et année de la SCT. La correspondance exacte a été utilisée pour le sexe, le type de lymphome non hodgkinien, le PS, le statut de la maladie au moment de la SCT et l’année de la SCT. La plus proche correspondance a été utilisée pour l’âge et le délai entre le diagnostic et la SCT. Les probabilités de PFS et de OS ont été calculées à partir du moment de la transplantation à l’aide de l’estimateur de Kaplan-Meier et comparées par le test du log-rank. Un modèle de COX stratifié sur la paire appariée a été utilisé pour estimer le rapport de risque associé à l’utilisation du BEAC par rapport au BEAM. Les incidences cumulatives de NRM et les probabilités de rechute (REL) ont été générées à l’aide d’estimations d’incidence cumulative pour tenir compte des risques concurrents et comparées à l’aide du test de Gray. Un modèle de COX spécifique à la cause stratifiée sur la paire correspondante, a également été utilisé pour estimer le rapport de risque associé à l’utilisation de BEAC vs BEAM. Afin de déterminer l’impact des facteurs individuels sur le NRM et l’éventuel effet centre, un modèle de Cox distinct cause-specifique incluant un effet centre aléatoire a également été développé pour tous les patients conditionnés 383 par BEAC et les patients conditionnés par BEAM 18,352. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide de la version R (3.3.3R : A Language and Environment for Statistical Comput- ing. R Core Team, R Foundation for Statistical Computing. Vienne, Autriche, h2017.ttps://www.R- project.org/).

Résultats

Caractéristiques des patients

Nous avons identifié 21 540 patients qui remplissaient les critères d’inclusion et d’exclusion, 424 patients ayant subi une ASCT conditionnée par le BEAC et 21 298 patients ayant subi une ASCT conditionnée par le BEAM. Sur les 21 540 patients, 2987 patients ont été exclus (41 conditionnés par BEAC et 2946 conditionnés par BEAM) en raison de données Med- A incomplètes (Fig. 1). De 2007 à 2016, on a observé une tendance à la baisse du nombre de greffes BEAC déclarées au registre (Fig. 2). Au total, 383 patients conditionnés par BEAC ont été inclus dans l’étude, qui ont subi une transplantation dans 27 centres enregistrés par l’EBMT de différents 13 pays. Le nombre médian de greffes conditionnées par BEAC par centre était de 2 (intervalle 1- 136) et 11 centres avaient utilisé le régime BEAC à plus de quatre reprises. Ces 383 patients conditionnés par BEAC ont été comparés à des patients aux 766 conditionnés par BEAM. Les caractéristiques des patients inclus dans cette étude sont présentées dans le tableau ci-dessous. 1. 

Fig 1. Sélection des patients , Fig 2. BEAC Auro SCTT par année, Tableau 1 Caractéristiques des patients

Engraftment et NRM

Le suivi médian était de 28 mois (intervalle 4-58) pour les patients recevant BEAC et de 15 mois (intervalle 4-52) pour les patients recevant le BEAM. Dans la cohorte du BEAC, il y a eu 25 évènements NRM, survenant à une médiane de 365 jours (entre 2 jours et 7,5 années) après ASCT. 

Dans la cohorte BEAM, il y a eu 34 événements NRM survenant à une médiane de 43,5 jours (intervalle 5 jours -7 ans). Treize des 25 (52 %) événements de MNO dans la cohorte BEAC sont survenus au cours de la première année après la transplantation, tandis que 21 des 34 (62 %) événements de NRM dans la cohorte BEAM sont survenus au cours de lapremière année. Les causes des NRM sont énumérées dans le tableau 2 et la chronologie des événements NRMindividuels (tumeurs malignes secondaires exclues) pour la cohorte BEAC est illustrée dans la Fig. 3. Il n’y avait pas de différence significatives dans les décès sans rechute observés dans les centres expérimentés avec le régime ( défini comme > 25 BEAC transplants) par rapport aux centres moins expérimentés (incidence cumulative de NRM à 100 jours à 1 et 2 ans était de 2 % (IC 95 % 1-4), 4 % (IC 95 % 2-6) et 5 % (IC 95 % 3-7), respectivement, pour les patients recevant leBEAC et de 3 % (IC 95 % 2-4), 3 % (IC 95 % 2-4) et 3 % (IC 95 % 2-5) pour les patients recevant le BEAM (= 0,27) (Fig. 4). Lorsqu’une analyse multivariée a été réalisée pour évaluer l’impact de divers facteurs sur le NRM de l’ensemble des 18 735 patients disposant de données adéquates, les facteurs suivants ont été associés à un NRM plus élevé : âge plus avancé, DLBCL et lymphome à cellules T, mauvais PS au moment de la transplantation, maladie réfractaire au moment de la transplantation. Le régime de conditionnement n’a pas eu d’impact sur le NRM. Il y avait en outre un effet significatif du centre de transplantation sur le NRM (données non présentées).

REL/progression 

131 rechutes/progressions sont survenues chez les patients recevant le BEAC et chez les 244 patients recevant le BEAM. L’incidence cumulative des rechutes chez les patients traités par BEAC et BEAM, respectivement, était de 10 % (95 % IC 7-13) et 8 % (95 % IC 6-11) au jour 100, 24% (95 % IC 20-29) et 23% (95%CI 20-26) à un 1 an et 32% (95%CI 27-37) et 33% (95%CI-29-37) à 2 ans (p=0.51)  

Fig.3 : Chronologie des événements NRM (hors malignité secondaire) dans la cohorte BEAC, Fig. 4 : incidence cumulée de NRM dans les cohortes BEAC et BEAM, Fig.5 : incidence cumulée de rechute/progression

SURVIE

La PFS à 2 ans était de 63% (IC 95% 58-69) pour les patients recevant le BEAC et de 64% (IC 95% 60-68) pour ceux recevant le BEAM (= 0,91) (Fig. 6a). La OS à 2 ans était de 78 % (IC 95 % 73-82) pour les patients recevant le traitement BEAC et de 77 % (IC 95 % 74-81) pour ceux recevant le traitement BEAM (p = = 0,36) (Fig. 6b). Lorsque l’analyse comparative a été restreinte aux patients âgés de plus de 60 ans, il n’y avait à nouveau aucune différence significative pour les taux de NRM, REL, PFS ou OS pour ceux qui recevaient un conditionnement BEAM ou BEAC (données non présentées). 

Discussion

Le principal facteur limitant l’application de la thérapie à haute dose et de l’ASCT est lié à la toxicité non hématologique qui survient à la suite de l’emploi de régimes à haute dose. Les profils de toxicité des régimes à haute dose sont bien caractérisés et entraînent une morbidité significative pour les patients qui subissent ces procédures. Par conséquent, les patients doivent être soigneusement évalués avant une thérapie à haute dose pour s’assurer qu’ils ont une fonction organique de base adéquate et les patients plus âgés et ceux qui présentent des comorbidités significatives sont systématiquement exclus de ces procédures. La toxicité de la thérapie à forte dose entraîne un taux de mortalité lié à la transplantation compris entre 1 et 5 %, bien que ce taux puisse être plus élevé chez les patients âgés de plus de 60 ans [.8, 9]. Au cours de l’été 2016, l’EBMT a publié un avertissement de toxicité suite au décès de cinq  patients dans un centre de ransplantation où le régime BEAC avait été utilisé comme substitut du BEAM en raison de la disponibilité limitée du melphalan. Le régime BEAC a déjà été largement utilisé chez des patients subissant une ASCT pour un lymphome [1,2,10-12]. L’incorporation d’une forte dose de cyclophosphamide dans le BEAC peut avoir pour effet de  toxicité liées à cet agent, notamment la cystite hémorragique et la toxicité cardiaque. En effet, des investigateurs précédents ont étudié en série la toxicité cardiaque du BEAC et ont démontré des changements significatifs de la fonction cardiaque suite à l’utilisation de ce régime [.6, 7]. Il a été démontré que tant les marqueurs de dommages cardiaques que l’évaluation fonctionnelle de la fonction cardiaque par échocardiographie se détériorent après ce régime. D’autres ont fait état d’une toxicité significative  associé au BEAC, entraînant un taux de mortalité lié à la transplantation plus élevé, bien que ce nesoit pas une constatation cohérente [10-12]. Par conséquent, le BEAC est resté une option pour le conditionnement à haute dose et a été utilisé par plusieurs groupes d’essai [ 1, 2]. Compte tenu des récentes préoccupations concernant la toxicité du BEAC, nous avons effectué une analyse rétrospective de la base de données de l’EBMT afin de déterminer la toxicité du BEAC. Notre étude actuelle représente la plus grande cohorte de patients ayant subi un conditionnement BEAC pour un lymphome rapportée à ce jour. Nous n’avons trouvé aucune difference significative du NRM après le  BEAC par rapport à une cohorte de patients recevant le  BEAM. Même lorsque l’analyse excluait les malignités secondaires ou se limitait aux patients de plus de 60 ans il n’y avait pas de différence dans le NRM après BEAC ou BEAM. Les causes de NRM étaient largement similaires entre les deux cohortes et nous n’avons pas été en mesure de démontrer un excès de décès d’origine cardiaque après le BEAC. Notre analyse n’a pas été en mesure d’évaluer la toxicité cardiaque qui a pu se produire sans entraîner de décès, car ces données sur la toxicité ne sont pas systématiquement recueillies par le registre de l’EBMT. Il reste donc la possibilité qu’une toxicité cardiaque sub-léthale puisse se produire avec le BEAC et le BEAM, ce qui nécessite une analyse prospective minutieuse. Il reste également une possibilité que certains décès codés comme défaillance multi-organique dans la base de données du registre aient pu résulter d’une toxicité cardiaque primaire. Des études supplémentaires pour mieux définir l’évènement primaire dans les cas classifiés comme défaillance multi-organique sont nécessaires.

Fig. a. PFS et b. OS pour les patients ayant reçu le BEAC ou le BEAM 

Avec l’application de thérapies à haute dose à une population de plus en plus âgée, la nécessité d’un examen minutieux des patients avant la transplantation deviendra plus critique. Une évaluation cardiaque minutieuse sera essentielle et des marqueurs prédictifs fiables de toxicité cardiaque doivent être développés. On peut s’attendre à ce que des réductions de dose des médicaments de conditionnement aient été appliquées chez les patients plus âgés et ceux présentant un dysfonctionnement organique significatif. Cette étude n’a pas été en mesure d’évaluer les réductions de dose et cette question méritera une étude plus approfondie. Il est à noter que le taux de NRM après BEAC était non-significativement plus élevé dans les centres qui étaient moins expérimentés dans l’utilisation du BEAC. Cette observation nécessite également une étude plus approfondie car l’atténuation de la dose et les pratiques de soins de soutien peuvent différer dans ces centres. 

Nous n’avons pas non plus été en mesure d’analyser l’influence de l’exposition antérieure aux anthracyclines, du  nombre de lignes de traitement et de l’indice de comorbidité des greffes de cellules souches hématopoïétiques sur la toxicité d’une autogreffe SCT, car ces données n’ont pas été enregistrées de manière systématique dans les ensembles de données Med-A. Ces questions nécessiteront des études supplémentaires pour déterminer leur impact. 

L’efficacité de BEAC dans la prévention des rechutes des formes les plus courantes de LNH pour lesquelles l’ASCT est employée n’était pas différentes de celles observées avec BEAM.

Sur la base de notre étude actuelle, nous ne sommes donc pas en mesure de soutenir l’hypothèse que le BEAC est un régime plus toxique ou moins efficace que le BEAM. Cependant, étant donné la toxicité cardiaque précédemment rapportée associée au BEAC et l’expérience récente d’un seul centre de transplantation, une évaluation cardiaque minutieuse des patients avant la transplantation est justifiée avant l’utilisation de ce régime. Des études prospectives détaillées de la fonction cardiaque, en particulier à forte dose, sont également justifiées.

Pourquoi les effets indésirables graves sont si peu signalés en cancérologie

Selon le rapport annuel d’activité de l’HAS en 2017, Retour d’expérience sur les événements indésirables graves associés à des soins (EIGS), seulement 2% des EIG (Effets indésirables Graves) seraient signalés en Cancérologie.

Sous-déclaration des effets secondaires: pour les professionnels de santé, le signalement est vécu comme une lourdeur bureaucratique supplémentaire, voire inutile quand les effets secondaires sont plus ou moins connus et gérables ;

de ce fait, la toxicité et le ressenti des patients sont fréquemment sous-estimés dans leur réalité, voire leurs conséquences.

De leur côté, les patients supportent, pendant un temps, les effets secondaires des anticancéreux comme une fatalité, si ce n’est un passage obligatoire, «qu’il faut bien endurer», si cela leur sauve la vie.

Par trop de complaintes ou de signalements, certains patients craignent d’affecter leur relation avec le médecin, qui leur donne accès aux traitements réputés les plus efficaces.

Cette dissymétrie de prise en compte des effets secondaires entre médecins et malades peut non seulement nuire à la confiance essentielle à une thérapeutique optimale mais aussi exposer les patients à des états morbides iatrogènes potentiellement sévères.

Tromperie sur les formulations d’ENDOXAN pour solution injectable

Le 21 juillet 2020, comme sorti de son chapeau, l’ANSM communique le RCP de l’ENDOXAN-ASTA Lyophilisat 1000mg et 500mg .

Cliquer pour accéder à 20200721-RCP-ENDOXAN-Lyophilisat-1000mg.pdf

Or, cet ENDOXAN-ASTA Lyophilisat (excipient Mannitol) a été autorisé en France le 21 février 1995 puis archivé le 07 mai 2011.

Selon les RCP de 20015 et 2015 de lANSM 2005 et 2015, seul l’ENDOXAN-ASTA 1000mg poudre pour solution injectable (excipient Chlorure de sodium) autorisé le 25 avril 1994 serait commercialisée en France?

or en Mai 2003, le laboratoire Baxter adressait un courrier indiquant une modification de formulation.

Quelles est la formulation du générique ENDOXAN injectable commercialisée en France ? 

Augmentation des décès par ENDOXAN, Cyclophosphamide

ENDOXAN Seul suspect dans plus de 13% des décès.

Insuffisances cardiaques, Troubles du myocarde, Troubles du rythme cardiaque, Troubles artériels coronaires, Troubles péricardiques, troubles de valves cardiaques, signes et symptomes de troubles cardiaques.

ENDOXAN, Laboratoire Baxter, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0300887.htm

Cyclophosphamide, Laboratoire SANDOZ, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0302408.htm

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES & DÉCÈS, ENDOXAN CYCLOPHOSPHAMIDE

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L’association AVEC peut vous assister pour déclarer les effets indésirables ou décès que vous avez constaté consécutivement à l’administration d’ENDOXAN Cyclophosphamide.

effetssecondairesanticancereux@gmail.com

ou par SMS/WhatsApp: +33(0)789373468