Le patient ou son représentant (parent d’un enfant, association agréée sollicitée par le patient…) peut signaler les Effets Indésirables Graves qu’il suspecte d’être liés à l’utilisation de l’Endoxan/ Cyclophosphamide pour solution injectable (ou sirop).

La déclaration se fait gratuitement sur la plateforme suivante:

https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/guidagePA

Merci d’indiquer dans le détail les effets secondaires constatés, ex: grande fatigue, douleur ou lourdeur dans les membres, rétention d’eau, difficulté ou détresse respiratoire, arythmie, insuffisance cardiaque, … et le délai d’apparition des premiers symptômes.

Le signalement des effets indésirables d’un médicament est un acte citoyen qui bénéficie à tous

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alors qu’un avocat rémois réclamait la copie de l’autorisation de la mise sur le marché du Levothyrox nouvelle formule, on lui répond « protection du secret des affaires ».

Une décision qui interpelle.

 

January 12, 2017: Baxter Healthcare Corporation to Pay More than $18 Million to Resolve Criminal and Civil Liability Relating to Sterile Products

Food and Drug Administration Office of Criminal InvestigationsU.S. Department of Justice Press Release January 12, 201 United States Department of Justice

Company Failed to Follow Good Manufacturing Practices in North Carolina Facility

 

Healthcare company Baxter Healthcare Corporation (Baxter) has agreed to pay $18.158 million to resolve its criminal and civil liability arising from Baxter’s failure to follow current Good Manufacturing Practices (cGMP) when manufacturing sterile drug products in North Carolina, the Department of Justice announced today. Today’s resolution includes a deferred prosecution agreement and penalties and forfeiture totaling $16 million and a civil settlement under the False Claims Act (FCA) with the federal government totaling approximately $2.158 million. Baxter is a Delaware corporation and subsidiary of Baxter International Inc., headquartered in Deerfield, Illinois, with many manufacturing facilities throughout the United States and the world, including one in Marion, North Carolina (North Cove).

 

In a criminal information filed today in the Western District of North Carolina, the government charged that, between July 2011 and November 2012, Baxter introduced into interstate commerce drugs that were adulterated under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FDCA) because Baxter did not follow cGMP when making those products. At North Cove, Baxter manufactured large-volume sterile intravenous (IV) solutions in a clean room that had high-efficiency particulate absorption (HEPA) filters installed in the ceiling. Air was pushed into the clean room through the HEPA filters. As alleged in the information, during the relevant time period, a Baxter employee reported the presence of mold on the HEPA filters to plant management. However, Baxter continued to manufacture IV solutions in that clean room for months while the filters the employee had identified as moldy remained in place. Subsequent testing of the filters following an unannounced U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspection revealed several mold species on the filters. There was no evidence of impact on the IV solutions from the mold found on the filters.

 

In a deferred prosecution agreement to resolve the charge, Baxter admitted that it distributed products in interstate commerce that were adulterated in violation of the FDCA. Under the terms of the deferred prosecution agreement, Baxter will pay a total of $16 million in monetary penalties and forfeiture and will implement enhanced compliance provisions, including periodic certifications to the government concerning its implementation of those provisions. The deferred prosecution agreement will not be final until accepted by the U.S. District Court.

 

“Following current Good Manufacturing Practices is essential to ensure the safety and efficacy of our drugs,” said Principal Deputy Assistant Attorney General Benjamin C. Mizer, head of the Justice Department’s Civil Division. “Today’s settlement shows that the government will continue to hold companies accountable for failing to fulfill this critically important responsibility.”

 

“Despite notification by an employee of potential contamination concerns, Baxter was poorly focused on instituting sufficient safety standards for their products,” said U.S. Attorney Jill Westmoreland Rose for the Western District of North Carolina (WDNC). “Today’s resolution reflects WDNC’s commitment to hold accountable drug companies that violate manufacturing standards and wrongly profit from those violations.”

 

“FDA’s manufacturing standards are designed to ensure the quality, safety, and efficacy of drugs distributed to American consumers, and FDA expects pharmaceutical companies to correct deficiencies in an expedited manner,” said Special Agent in Charge Justin Green of FDA’s Office of Criminal Investigations, Miami Field Office. “We will remain vigilant in our efforts to protect the U.S. public health from potentially dangerous products.”

 

In addition, Baxter will pay approximately $2.158 million to resolve allegations that the company violated the FCA by submitting false claims to the Department of Veterans Affairs based upon Baxter’s failure to follow cGMPs.

 

The civil settlement resolves a lawsuit filed by Christopher Wall, an employee of Baxter, under the whistleblower provision of the False Claims Act, which permits private parties to file suit on behalf of the United States for false claims and share in a portion of the government’s recovery. The civil lawsuit was filed in the Western District of North Carolina and is captioned United States ex rel. Christopher Wall v. Baxter International, Inc. et al., No. 13cv42 (W.D.N.C.). Mr. Wall will receive $431,535.99 from the proceeds of the civil settlement.

 

This settlement illustrates the government’s emphasis on combating health care fraud and marks another achievement for the Health Care Fraud Prevention and Enforcement Action Team (HEAT) initiative, which was announced in May 2009 by the Attorney General and the Secretary of Health and Human Services. The partnership between the two departments has focused efforts to reduce and prevent Medicare and Medicaid financial fraud through enhanced cooperation. One of the most powerful tools in this effort is the False Claims Act. Since January 2009, the Justice Department has recovered a total of more than $31.4 billion through False Claims Act cases, with nearly $19.6 billion of that amount recovered in cases involving fraud against federal health care programs.

 

The settlement with Baxter was the result of a coordinated effort among the U.S. Attorney’s Office for the Western District of North Carolina and the Civil Division’s Consumer Protection Branch and Commercial Litigation Branch, with assistance from the FDA’s Office of Chief Counsel. The criminal investigation was conducted by the FDA’s Office of Criminal Investigations.

 

Except as to conduct admitted in connection with the deferred prosecution agreement, the claims settled by the civil agreement are allegations only and there has been no determination of civil liability.

 

 

 

 

Valsartan contaminé et cancer : « pas de risque immédiat » d’après l’agence européenne

Qui contrôle réellement les fabricants des molécules actives et excipients, fournisseurs des grands laboratoires? 

Quel est l’intérêt de cette nouvelle formulation? le bénéfice patient ou le prix ?

 

 

Chlorure de sodium à 0,9 pour cent Baxter, solution pour perfusion en poche : 2000 ml en poche (clear-flex) (PE/Polyamide/Polypropylène) avec valve Emoluer – Laboratoire Baxter SAS – Rappel de lots

2016-2017: Problèmes de qualité et stérilité:

• http://fortune.com/2016/01/05/Baxter-recall-IV-bug/
• https://professionals.optumrx.com/content/dam/optum3/professional-optumrx/news/rxnews/drug-recalls-shortages/drugrecall_sodiumchloride_2017-1121.pdf

 

L’ANSM ne devrait elle pas prévenir les patients en communiquant la liste des médicaments concernés?

23/12/2016:

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT Publié le 22/06/2018ANSM – Mis à jour le : 23/12/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cyclophosphamide anhydre………………………………………………………………………………… 1000,00 mg

Sous forme de cyclophosphamide………………………………………………………………………… 1069,00 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.

· Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques notamment à petites cellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des cancers de la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës notamment lymphoïdes.

· A forte dose, conditionnement des allo- et autogreffes médullaires.

· A faible dose, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies auto-immunes cortico-résistantes.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie du cyclophosphamide est fonction de l’indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d’entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l’état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4/Précautions d’emploi).

Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilisé à des doses moyennes de 150 à 1200 mg/m2 chez l’enfant et de 500 à 4000 mg/m2 chez l’adulte, toutes les 3 à 4 semaines, administrées:

· sur 1 à 3 jours à chaque cycle,

· en deux injections à 7 jours d’intervalle.

Mode d’administration

Afin de préparer une solution isotonique prête à l’emploi, la poudre doit être dissoute dans une solution de chlorure de sodium 0,9% de manière à amener la concentration à 1 g pour 50 ml. En cas de besoin, elle peut également être dissoute dans une solution de Ringer, dans de l’eau pour préparation injectable ou de solution glucosé. La solution reconstituée ne doit pas être conservée au-delà de 48 heures et ne doit pas dépasser une concentration de 2 %.

La voie d’administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte (30 minutes à 2 heures). La perfusion sur 24 heures est également possible. Le médicament préalablement reconstitué dans une solution de chlorure de sodium 0,9% est introduit dans le liquide de perfusion (solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Il est recommandé d’associer l’administration d’Uromitexan à partir de 600 mg/m²/j et/ou d’assurer une hydratation suffisante.

Dans certains cas (capital veineux altéré), la voie intra-musculaire peut être utilisée sans dépasser la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement (voir rubrique 4.9).

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et être considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune,

· insuffisance médullaire sévère;

· infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante;

· allergie connue au cyclophosphamide;

· femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique 4.4 et 4.6);

· grossesse;

· allaitement.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec:

· les vaccins vivants atténués,

· la phénytoïne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales

Les patients des deux sexes en période d’activité génitale doivent avoir une contraception efficace. Femmes en âge de procréer: Il importe de vérifier par un test de grossesse, l’absence de grossesse avant l’administration de cyclophosphamide (voir rubrique 4.6).

Les patients désirant procréer doivent être avertis du risque d’aménorrhée ou azoospermie parfois définitive; dans ce dernier cas il peut être envisagé une conservation du sperme.

La prudence est recommandée dans les cas suivants:

· patients en mauvais état général, âgés ou présentant une diminution des défenses immunitaires;

· patients diabétiques;

· notion de radiothérapie antérieure;

· insuffisance hépatique ou rénale préexistante;

Une correction du trouble avant traitement ou une adaptation de dose est alors nécessaire.

Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et les troubles électrolytiques.

Précautions particulières d’emploi

· Une surveillance régulière de l’hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle): l’hémogramme doit être contrôlé régulièrement tous les 5 à 7 jours, puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000/mm3. Des contrôles quotidiens peuvent être nécessaires selon les cas.

Chez les patients recevant un traitement au long cours, ce contrôle peut être espacé toutes les 2 semaines.

Un risque de myélosuppression accrue peut s’observer en cas de traitement antérieur par une chimiothérapie ou une radiothérapie ou en cas d’une insuffisance rénale associée. Dans ce cas une numération globulaire et plaquettaire est recommandée.

· L’utilisation du cyclophosphamide peut nécessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l’espacement des cycles chez les patients présentant un diabète insipide, une leucopénie, une thrombopénie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse.

· En cas de leucopénies sévères, en raison du risque d’infections pouvant engager le pronostic vital, les mesures suivantes sont préconisées: administration d’antibiotiques et/ou d’antifongiques, pouvant être associés à l’utilisation des facteurs de croissance granulocytaires.

· Associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs, la prise d’Endoxan peut nécessiter une adaptation de la posologie.

· En cas d’utilisation prolongée ou chez les patients à risque (radiothérapie antérieure du petit bassin, toxicité thérapeutique vésicale antérieure…), il est recommandé d’assurer une hydratation abondante et d’associer la prise d’Uromitexan pour prévenir les risques de cystite hémorragique (voir rubrique 4.2). Il convient également de s’assurer que la diurèse du patient est bonne et de rechercher une éventuelle hématurie microscopique.

Lors de l’emploi de doses élevées ou lors de traitements prolongés, il existe un risque de cystite hémorragique ainsi qu’une possibilité d’altération rénale particulièrement en cas de lésions préexistantes. Des œdèmes de la paroi vésicale, des saignements sub-urétraux, des inflammations interstitielles avec fibroses, ainsi qu’une éventuelle sclérose de la paroi vésicale ont été observés.

La présence de globules rouges dans les urines doit être recherchée régulièrement. En cas d’apparition d’une cystite hémorragique avec hématuries microscopiques ou macroscopiques, il convient d’interrompre Endoxan jusqu’à normalisation des signes cliniques et biologiques.

· L’alopécie peut parfois être prévenue par la mise en place d’un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d’un casque réfrigérant.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune

risque de maladie vaccinale généralisée mortelle

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicité ou de la perte d’efficacité du cytotoxique due à l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération

Interactions spécifiques au cyclophosphamide

Un cas isolé d’intoxication aiguë par l’eau a été observé lors de la prise simultanée d’indométacine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En clinique, quelques cas de malformations (anomalies de membres, craniosténoses, dysmosphies faciales) ont été rapportés après exposition au 1er trimestre, même lorsque le cyclophosphamide était utilisé comme immunosuppresseur.

En fin de grossesse, quelques cas d’anémie, voire de pancytopénie ont été rapportés. Il existe également un risque théorique de toxicité cardiaque (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Il est donc conseillé, chaque fois que cela est possible, de programmer la naissance, au moins 3 semaines après la dernière cure, et de réaliser une surveillance néonatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Allaitement

En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible d’effets indésirables graves pour le nouveau-né, l’allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets secondaires tels que nausées et vomissements et/ou l’utilisation d’antiémétiques peuvent modifier l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

· La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne.

· Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée voire une anémie peuvent être observées: elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l’arrêt du traitement. En général, le nadir des leucocytes et plaquettes apparaît pendant les premières et deuxièmes semaines de traitement; ces effets sont généralement réversibles au bout de trois à quatre semaines. Une anémie ne se développe généralement qu’au bout de plusieurs cycles de traitement.

· Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques.

· L’alopécie est inconstante, transitoire et réversible. Des modifications de la pigmentation des mains, des ongles et de la plante des pieds ont été signalées.

· Dans de rares cas, une augmentation des transaminases, des ictères et des hépatites a été observée.

· Une aménorrhée ou une azoospermie sont possibles, voire définitives.

· Comme pour tout traitement cytotoxique à doses cumulées élevées, le traitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondaires. Le risque de développer une tumeur du tractus urinaire, comme un syndrome myélodysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté.

· Autres effets indésirables:

o des cas de pseudo-sécrétions inappropriées d’hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec possibilité d’intoxication aiguë par l’eau;

o des réactions d’hypersensibilité au cyclophosphamide, éventuellement accompagnées de fièvre sont possibles et peuvent évoluer dans des cas isolés vers un état de choc;

o des sensations vertigineuses associées à des troubles de la vision transitoires ont été rapportées;

o des cas isolés de pancréatite aiguë;

o de très rares cas de syndrome de Stevens Johnson et de toxidermie nécrosante ont été rapportés.

Toxicité particulière aux fortes doses:

· à fortes doses (800 à 1600 mg/m2):

o on peut également observer une toxicité gastro-intestinale à type de mucites et/ou de diarrhées.

o risque de cystite hémorragique ainsi qu’une possibilité d’altération rénale particulièrement en cas de lésions préexistantes. Des œdèmes de la paroi vésicale, des saignements sub-urétraux, des inflammations interstitielles avec fibroses, ainsi qu’une éventuelle sclérose de la paroi vésicale ont été observés.

o des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires peuvent se rencontrer. Le risque de fibrose pulmonaire est potentialisé par une radiothérapie antérieure ou associée.

· à très fortes doses (> 1600 mg/m2):

il existe un risque de cardiotoxicité (cardiomyopathie aiguë, ischémie myocardique), potentialisé par l’irradiation antérieure de l’aire cardiaque ou de l’utilisation d’anthracyclines et/ou de pentostatine.

On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez environ 15 à 50% des patients recevant du cyclophosphamide à forte dose en association au busulfan ou à une radiothérapie corporelle totale dans le cadre d’une transplantation allogénique de moelle osseuse. Par contre, la MVO n’est observée que rarement chez les patients souffrant d’anémie arégénérative et traités en monothérapie par forte dose de cyclophosphamide.

Le syndrome se développe typiquement 1 à 3 semaines après la transplantation et se caractérise par une augmentation de poids subite, une hépatomégalie, une ascite et une hyperbilirubinémie, voire une insuffisance hépatique.

Les facteurs prédisposant au développement de la MVO sont des troubles hépatiques fonctionnels préexistants, un médicament hépatotoxique associé à une chimiothérapie à forte dose, en particulier quand le busulfan est utilisé comme alkylant dans le protocole de conditionnement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique du cyclophosphamide.

En cas de surdosage, il sera nécessaire d’adapter les soins en fonction de la toxicité constatée.

Le cyclophosphamide est dialysable.

En cas d’extravasation d’une solution de cyclophosphamide, il n’y a généralement pas de risque d’atteinte tissulaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AGENT ALKYLANT

MOUTARDE A L’AZOTE,

Code ATC: L01AA01

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l’organisme.

Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l’ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l’intermédiaire de ses radicaux alcoyles.

Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l’ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l’ADN aboutissant à la destruction cellulaire. Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en G0.

Immunodépresseur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomère l’aldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à l’acroleine (métabolite urotoxique).

Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés.

Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures: il est plus court chez l’enfant (4 heures) que chez l’adulte (7 heures en moyenne).

Sous forme inchangée, il n’est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14 %) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %).

La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à l’état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Il n’existe pas d’incompatibilités majeures connues.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution: 48 heures.

Après dilution dans le milieu de perfusion: 48 heures

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

1000 mg en flacon (verre incolore de type I ou II) fermé par un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle).

Les flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique de protection. Le suremballage en plastique de protection n’entre pas en contact avec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce qui augmente la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Utiliser de préférence en perfusion intraveineuse après dilution extemporanée dans 50 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique rubrique 4.2).

Pendant le transport et le stockage d’ENDOXAN, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d’une température trop élevée. Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération: le cyclophosphamide apparaît sous forme d’agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux, incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d’une phase continue).

Ne pas utiliser les flacons présentant une telle altération.

Tout matériel utilisé pour la dilution et l’administration du produit doit être détruit conformément aux procédures de traitement des déchets cytotoxiques.

En cas de risque particulaire, il est nécessaire d’ajouter un filtre dans le système d’injection

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 558 370 4 6 : 1000 mg en flacon (verre); boîte de 1.

· 34009 558 371 0 7 : 1000 mg en flacon (verre); boîte de 5.

· 34009 558 372 7 5 : 1000 mg en flacon (verre); boîte de 10.

· 34009 558 373 3 6 : 1000 mg en flacon (verre); boîte de 20.

· 34009 550 286 5 9 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boite de 1

· 34009 550 286 6 6 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boite de 5

· 34009 550 286 7 3 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boite de 10

· 34009 550 286 8 0 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boite de 20

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

26/06/2015:

http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0261182.htm

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM – Mis à jour le : 26/06/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cyclophosphamide anhydre ………………………………………………………………………………………….. 1000,00 mg

Sous forme de cyclophosphamide ………………………………………………………………………………….. 1069,00 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.

· Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques notamment à petites cellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des cancers de la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës notamment lymphoïdes.

· A forte dose, conditionnement des allo- et autogreffes médullaires.

· A faible dose, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies auto-immunes cortico-résistantes.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie du cyclophosphamide est fonction de l’indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d’entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l’état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4 Précautions d’emploi).

Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilisé à des doses moyennes de 150 à 1200 mg/m² chez l’enfant et de 500 à 4000 mg/m² chez l’adulte, toutes les 3 à 4 semaines, administrées:

· sur 1 à 3 jours à chaque cycle,

· en deux injections à 7 jours d’intervalle.

Mode d’administration

Afin de préparer une solution isotonique prête à l’emploi, la poudre doit être dissoute dans une solution de chlorure de sodium 0,9% de manière à amener la concentration à 1 g pour 50 ml. En cas de besoin, elle peut également être dissoute dans une solution de Ringer, dans de l’eau pour préparation injectable ou de solution glucosé. La solution reconstituée ne doit pas être conservée au-delà de 48 heures et ne doit pas dépasser une concentration de 2 %.

La voie d’administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte (30 minutes à 2 heures). La perfusion sur 24 heures est également possible. Le médicament préalablement reconstitué dans une solution de chlorure de sodium 0,9% est introduit dans le liquide de perfusion (solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Il est recommandé d’associer l’administration d’UROMITEXAN à partir de 600 mg/m²/j et/ou d’assurer une hydratation suffisante.

Dans certains cas (capital veineux altéré), la voie intra-musculaire peut être utilisée sans dépasser la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement (voir rubrique 4.9).

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et être considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune,

· insuffisance médullaire sévère;

· infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante;

· allergie connue au cyclophosphamide;

· femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique 4.4 et 4.6);

· grossesse;

· allaitement.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec:

· les vaccins vivants atténués,

· la phénytoïne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales

Les patients des deux sexes en période d’activité génitale doivent avoir une contraception efficace. Femmes en âge de procréer: Il importe de vérifier par un test de grossesse, l’absence de grossesse avant l’administration de cyclophosphamide (voir rubrique 4.6).

Les patients désirant procréer doivent être avertis du risque d’aménorrhée ou azoospermie parfois définitive; dans ce dernier cas il peut être envisagé une conservation du sperme.

La prudence est recommandée dans les cas suivants:

· patients en mauvais état général, âgés ou présentant une diminution des défenses immunitaires;

· patients diabétiques;

· notion de radiothérapie antérieure;

· insuffisance hépatique ou rénale préexistante.

Une correction du trouble avant traitement ou une adaptation de dose est alors nécessaire.

Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et les troubles électrolytiques.

Précautions particulières d’emploi

· Une surveillance régulière de l’hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle): l’hémogramme doit être contrôlé régulièrement tous les 5 à 7 jours, puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000/mm³. Des contrôles quotidiens peuvent être nécessaires selon les cas.
Chez les patients recevant un traitement au long cours, ce contrôle peut être espacé toutes les 2 semaines.
Un risque de myélosuppression accrue peut s’observer en cas de traitement antérieur par une chimiothérapie ou une radiothérapie ou en cas d’une insuffisance rénale associée. Dans ce cas une numération globulaire et plaquettaire est recommandée.

· L’utilisation du cyclophosphamide peut nécessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l’espacement des cycles chez les patients présentant un diabète insipide, une leucopénie, une thrombopénie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse.

· En cas de leucopénies sévères, en raison du risque d’infections pouvant engager le pronostic vital, les mesures suivantes sont préconisées: administration d’antibiotiques et/ou d’antifongiques, pouvant être associés à l’utilisation des facteurs de croissance granulocytaires.

· Associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs, la prise d’Endoxan peut nécessiter une adaptation de la posologie.

· En cas d’utilisation prolongée ou chez les patients à risque (radiothérapie antérieure du petit bassin, toxicité thérapeutique vésicale antérieure…), il est recommandé d’assurer une hydratation abondante et d’associer la prise d’UROMITEXAN pour prévenir les risques de cystite hémorragique (voir rubrique 4.2). Il convient également de s’assurer que la diurèse du patient est bonne et de rechercher une éventuelle hématurie microscopique.
Lors de l’emploi de doses élevées ou lors de traitements prolongés, il existe un risque de cystite hémorragique ainsi qu’une possibilité d’altération rénale particulièrement en cas de lésions préexistantes. Des œdèmes de la paroi vésicale, des saignements sub-urétraux, des inflammations interstitielles avec fibroses, ainsi qu’une éventuelle sclérose de la paroi vésicale ont été observés.
La présence de globules rouges dans les urines doit être recherchée régulièrement.
En cas d’apparition d’une cystite hémorragique avec hématuries microscopiques ou macroscopiques, il convient d’interrompre Endoxan jusqu’à normalisation des signes cliniques et biologiques.

· L’alopécie peut parfois être prévenue par la mise en place d’un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d’un casque réfrigérant.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune:

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne:

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicité ou de la perte d’efficacité du cytotoxique due à l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération

Interactions spécifiques au cyclophosphamide.

Un cas isolé d’intoxication aiguë par l’eau a été observé lors de la prise simultanée d’indométacine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En clinique, quelques cas de malformations (anomalies de membres, craniosténoses, dysmosphies faciales) ont été rapportés après exposition au 1^er trimestre, même lorsque le cyclophosphamide était utilisé comme immunosuppresseur.

En fin de grossesse, quelques cas d’anémie, voire de pancytopénie ont été rapportés. Il existe également un risque théorique de toxicité cardiaque (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Il est donc conseillé, chaque fois que cela est possible, de programmer la naissance, au moins 3 semaines après la dernière cure, et de réaliser une surveillance néonatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Allaitement

En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible d’effets indésirables graves pour le nouveau-né, l’allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets secondaires tels que nausées et vomissements et/ou l’utilisation d’antiémétiques peuvent modifier l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

· La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne.

· Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée voire une anémie peuvent être observées: elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l’arrêt du traitement. En général, le nadir des leucocytes et plaquettes apparaît pendant les premières et deuxièmes semaines de traitement; ces effets sont généralement réversibles au bout de trois à quatre semaines. Une anémie ne se développe généralement qu’au bout de plusieurs cycles de traitement.

· Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques.

· L’alopécie est inconstante, transitoire et réversible. Des modifications de la pigmentation des mains, des ongles et de la plante des pieds ont été signalées.

· Dans de rares cas, une augmentation des transaminases, des ictères et des hépatites a été observée.

· Une aménorrhée ou une azoospermie sont possibles, voire définitives.

· Comme pour tout traitement cytotoxique à doses cumulées élevées, le traitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondaires. Le risque de développer une tumeur du tractus urinaire, comme un syndrome myélodysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté.

· Autres effets indésirables:

o des cas de pseudo-sécrétions inappropriées d’hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec possibilité d’intoxication aiguë par l’eau;

o des réactions d’hypersensibilité au cyclophosphamide, éventuellement accompagnées de fièvre sont possibles et peuvent évoluer dans des cas isolés vers un état de choc;

o des sensations vertigineuses associées à des troubles de la vision transitoires ont été rapportées;

o des cas isolés de pancréatite aiguë;

o de très rares cas de syndrome de Stevens Johnson et de toxidermie nécrosante ont été rapportés.

Toxicité particulière aux fortes doses:

· à fortes doses (800 à 1600 mg/m²):

o on peut également observer une toxicité gastro-intestinale à type de mucites et/ou de diarrhées.

o risque de cystite hémorragique ainsi qu’une possibilité d’altération rénale particulièrement en cas de lésions préexistantes. Des œdèmes de la paroi vésicale, des saignements sub-urétraux, des inflammations interstitielles avec fibroses, ainsi qu’une éventuelle sclérose de la paroi vésicale ont été observés.

o des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires peuvent se rencontrer. Le risque de fibrose pulmonaire est potentialisé par une radiothérapie antérieure ou associée.

· à très fortes doses (> 1600 mg/m²):
il existe un risque de cardiotoxicité (cardiomyopathie aiguë, ischémie myocardique), potentialisé par l’irradiation antérieure de l’aire cardiaque ou de l’utilisation d’anthracyclines et/ou de pentostatine.

On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez environ 15 à 50% des patients recevant du cyclophosphamide à forte dose en association au busulfan ou à une radiothérapie corporelle totale dans le cadre d’une transplantation allogénique de moelle osseuse. Par contre, la MVO n’est observée que rarement chez les patients souffrant d’anémie arégénérative et traités en monothérapie par forte dose de cyclophosphamide. Le syndrome se développe typiquement 1 à 3 semaines après la transplantation et se caractérise par une augmentation de poids subite, une hépatomégalie, une ascite et une hyperbilirubinémie, voire une insuffisance hépatique.

Les facteurs prédisposant au développement de la MVO sont des troubles hépatiques fonctionnels préexistants, un médicament hépatotoxique associé à une chimiothérapie à forte dose, en particulier quand le busulfan est utilisé comme alkylant dans le protocole de conditionnement.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique du cyclophosphamide.

En cas de surdosage, il sera nécessaire d’adapter les soins en fonction de la toxicité constatée.

Le cyclophosphamide est dialysable.

En cas d’extravasation d’une solution de cyclophosphamide, il n’y a généralement pas de risque d’atteinte tissulaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AGENT ALKYLANT

MOUTARDE A L’AZOTE, code ATC: L01AA01

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l’organisme.

Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l’ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l’intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l’ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l’AD N aboutissant à la destruction cellulaire. Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en G0.

Immunodépresseur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomère l’aldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à l’acroleine (métabolite urotoxique).

Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés.

Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures: il est plus court chez l’enfant (4 heures) que chez l’adulte (7 heures en moyenne).

Sous forme inchangée, il n’est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14 %) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %).

La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à l’état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium.

6.2. Incompatibilités

Il n’existe pas d’incompatibilités majeures connues.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution: 48 heures.

Après dilution dans le milieu de perfusion: 48 heures

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

1519 mg de poudre en flacon (verre incolore de type I ou II) fermé par un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Utiliser de préférence en perfusion intraveineuse après dilution extemporanée dans 50 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique rubrique 4.2).

Pendant le transport et le stockage d’ENDOXAN, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d’une température trop élevée. Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération: le cyclophosphamide apparaît sous forme d’agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux, incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d’une phase continue).

Ne pas utiliser les flacons présentant une telle altération.

Tout matériel utilisé pour la dilution et l’administration du produit doit être détruit conformément aux procédures de traitement des déchets cytotoxiques.

En cas de risque particulaire, il est nécessaire d’ajouter un filtre dans le système d’injection.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER SAS

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 558 370-4: 1519 mg de poudre en flacon (verre); boîte de 1.

· 558 371-0: 1519 mg de poudre en flacon (verre); boîte de 5.

· 558 372-7: 1519 mg de poudre en flacon (verre); boîte de 10.

· 558 373-3: 1519 mg de poudre en flacon (verre); boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

2016 — A year of data integrity issues and pharma non-compliances

Data integrity was a hot topic of discussion in the pharmaceutical industry throughout 2016. Largely, it was a year when non-compliances made headlines — regulators were turned away by drug companies, contract research organisations (CROs) faced serious charges of data manipulation and warning letters and import alerts were issued due to data integrity concerns.

Interestingly, non-compliances weren’t limited to India and China. The year also saw a lot of cross border activity as EU regulators issued non-compliance notifications to American firms, while the FDA had issues with companies across Europe.

PharmaCompass analyzed the activities of the US and EU regulators to summarize the events that happened last year.
Data integrity issues hog limelight 
In 2016, data integrity issues triggered more than one third of all regulatory actions. While US Food and Drug Administration (FDA) took maximum action against companies based in China, India led the pack when it came to non-compliance reports issued by European regulators.

In 16 instances, the FDA determined the issues were severe enough and the company was issued a warning letter and was also placed on the import alert list.

Problems not limited to Asia, data manipulation at major drug companies

While Indian and Chinese companies dominated ‘non-compliance news’, 2016 proved that data integrity concerns are not limited to these two countries. European operations of major drug companies like GlaxoSmithKline, Teva and Otsuka were found to have serious non-compliance concerns.

A case in point is Teva’s Hungary plant, where USFDA investigators found “quality-related documents in a waste bin”. They also found Teva’s “stand-alone computer systems” to have lacked controls to prevent analysts from deleting data. 

Similarly, data manipulation was uncovered at a Czech-based subsidiary of Otsuka Pharmaceuticals, which received a warning letter from the US FDA.

In the UK, GSK’s API operation, which had previously recalled more than 425,000 Bacroban antibiotic products after an FDA inspection, received a stern warning letter from the American drug regulator in July 2016 for penicillin cross contamination.

When inspections got ugly

Several companies landed on FDA’s red list for refusing regulatory inspections last year — such as India-based Cheryl Laboratories, Phalanx Labs, Divis Pharmaceutical, Amphray Laboratories, Megafine Pharma and Laxachem Organics.

In some cases the inspection got ugly, such as in Hyogo (Japan) where the employees of Nippon Fine Chemical formed a “shoulder-to-shoulder” barricade to prevent FDA investigators from entering the quality control laboratory.

In June last year, it seemed like the European and the American regulators were trying to outdo one another in terms of proving the rigor in their inspections. Three of the seven non-compliance reports Eudra GMP posted addressed sites in the US, while the remaining four were located in India.

Similarly, the US FDA imposed an import alert on a Teva site in Hungary and issued warning letters to Germany’s BBT Biotech, Italy’s Corden Pharma and Spain’s Interquim.

Concerns over clinical trial falsification

For the generic drug industry, life became a lot more challenging in 2016. Clinical data-integrity — though not a manufacturing compliance issue — also made headlines as labs across India had their data invalidated due to data-integrity concerns. 

While clinical trial falsification issues at the laboratories of Quest Life Sciences and GVK Biosciencesin India had made headlines previously, data integrity problems uncovered by US and European regulators at Alkem Laboratories, Semler Research Center and Micro Therapeutics Research Labsindicated that a sustained supply of generics can no longer be taken for granted.

The most talked about case though was that of Semler Research Centre, a CRO in Bengaluru. Semler’s data integrity concerns made regulators question the equivalency of over 110 generic drug applications. Concerns were raised by the US FDA, European Medicines Agency (EMA) and the WHO.

And the year ended with concerns being raised by the EMA over another CRO in India — Micro Therapeutics Research Labs, which has regulators now reviewing the data of over 300 generic medicines being sold across Europe.

Manufacturing issues dramatically reduced new drug approvals
 

The generics business wasn’t the only one to suffer as the number of new drug approvals for major pharmaceutical companies reduced dramatically due to manufacturing lapses.

In 2014 and 2015, while reviewing new drug applications, the FDA had raised manufacturing questions in only one complete response letter sent to the applicant. However, by mid-December, 2016 “an astonishing 40 percent, were specifically tied to questions the agency raised about the manufacturing capabilities of a drugmaker or its contractor.”

Manufacturing issues derailed sales forecasts through new drug approvals of Sanofi, AstraZeneca, Valeant, Bristol-Myers Squibb, Pfizer and many others.

Our view

The year 2016 was a year when the spotlight was clearly on the approach taken towards drug manufacturing and clinical trials as various problems came to the surface.

If last year is any indicator for the future, things certainly don’t look all that good in 2017. But a lot depends on how things pan out under the Trump administration.

PharmaCompass’ 2016 Recap of FDA Warning Letters, Import Alerts & EU Non-Compliances is an easy way to evaluate companies that have run into compliance challenges so that appropriate risk mitigation strategies can be adopted.